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研究背景：1）3-氨基-4-烷基/芳基双取代马来酰亚胺（3-amino-4-alkyl/aryl disubstituted maleimides）及其衍生物在自然产物、潜在药物候选分子和商用药物中具有重要生物活性。2）传统的合成方法主要通过不对称环加成反应或不对称氨基化过程进行，但尚缺乏有效的不对称氢化方法，尤其是对于刚性环状四取代烯烃的氢化反应。

问题：刚性环状四取代烯烃（如3-氨基-4-烷基/芳基双取代马来酰亚胺）的不对称氢化反应尚未被开发。原因有二：1）其刚性结构和多取代位点使得底物和金属催化剂的配位变得困难从而降低了反应的活性；2）该类反应底物的立体化学复杂使得其立体选择性控制较难

解决方法：1）使用 5,5′-桥联轴向手性联苯双膦配体（BridgePhos），通过调节5,5′桥联链的长度，精确控制配体的二面角，从而优化催化反应的对映选择性。2）该催化剂体系可有效地进行不对称氢化反应，并对 4-芳基和烷基取代底物表现出优异的催化性能。3）反应通过H2 σ键交换路径进行，两个氢原子来自两个不同的H₂分子，释放的烷烃在氢化循环中起到了关键作用。

文章亮点：1）首次报告了使用 BridgePhos-Rh催化剂 对 3-氨基-4-烷基/芳基双取代马来酰亚胺进行的高效不对称氢化反应。2）该方法能够在高达99%的产率和99% ee的对映选择性下合成手性双取代琥珀酰亚胺。3）反应可以在克级规模下进行，并且催化剂负荷低（S/C = 5000），具有良好的可扩展性。4）该催化体系还可以立体多样性合成所有四种立体异构体，具有广泛的应用潜力。5）反应产物可以进行多种转化，包括首次不对称催化合成莫西沙星盐酸盐（新型氟喹诺酮类抗生素），展示了该方法在药物合成中的重要应用。

文章要点

1.配体筛选

表1展示了一个配体筛选实验，使用不同的 BridgePhos 配体优化了 3-氨基-4-烷基/芳基双取代马来酰亚胺的不对称氢化反应。反应条件：底物1a（0.2 mmol）、配体（1.1 mol %）、[Rh(COD)2]SbF6（1 mol %）、DCM（2 mL）、40 atm H2，在室温下反应24 h。转化率和对映选择性（dr）通过1H NMR测定，而对映体选择性（ee）则通过HPLC使用手性柱进行测定。表中结果显示，5,5′-桥联链的不同长度（L1-L6）对不对称氢化反应的对映选择性产生了显著影响。实验结果呈现出锯齿曲线的模式，表明通过调整桥联链的长度可以调节催化体系的对映选择性。特别需要注意的是，C9-BridgePhos 配体表现出最佳的结果，产物 2a 的对映选择性为97% ee。

2.底物范围研究

方案2展示了不同芳基取代的马来酰亚胺底物的不对称氢化反应范围。反应在 (R)-C9/11-BridgePhos（1.1 mol %）、[Rh(COD)2]SbF6（1 mol %）、DCM（2 mL）、10 atm H₂ 的条件下进行，反应时间为6小时。该反应对带有电子吸引或电子给予基团的芳基底物（如在 o-、m-、p- 位置的苯环）具有很好的适应性，氢化产物（如2a, 2b-2q）的产率在 95%-99% 之间，对映选择性（ee）在 94%-99% 范围内，且对映选择性比（dr）均超过20:1。对于部分化合物，X射线衍射确认了绝对构型（如 2a、2o 和 2aa）。这些结果表明该方法具有广泛的底物适应性，是合成手性琥珀酰亚胺的有效途径。

3.反应路径

图2a展示了氘标记实验的结果，实验使用了混合气体 D₂（5 atm）和 H₂（5 atm）在标准反应条件下进行。通过高分辨率质谱（HRMS）检测，实验结果显示，在氢化反应中，两个氢原子分别来自两个不同的H₂分子，表明反应路径并非传统的还原消除过程。这些结果表明，氢化反应通过非传统的方式进行。图2b展示了在PBE0/def2-SVP/SMD(DCM)//PBE0/CBS/SMD(DCM) 理论水平下，使用 L3 配体作为模型配体进行的吉布斯自由能剖面。该图展示了从反应物到产品的势能面的变化，详细描绘了不同过渡态（TS）和中间体（IM）的能量变化。图2c提出了不对称氢化反应的催化循环，其中包含了活性铑(III)催化剂与底物的配位过程、C=C双键的迁移插入以及σ键交换过程。

4. 手性琥珀酰亚胺的合成与转化应用

此外文章方案 3-5 也展示了铑催化的不对称氢化反应在大规模合成中的应用，以及如何通过调节反应条件和手性配体的结构，获得高产率、高对映选择性和高立体选择性的手性化合物。具体来说： 方案3 展示了大规模氢化反应的应用，生成的手性产品可以通过保护基团的引入和选择性还原反应进行进一步的功能化转化。方案 4 展示了立体分歧合成方法，通过优化手性配体的构型，实现不同立体异构体的高效合成，提供了合成多种手性异构体的途径。方案 5 展示了不对称氢化法合成莫西沙星盐酸盐等生物活性化合物的过程，强调了该催化系统在合成复杂分子中的高效率和优异的对映选择性。

5.结论

作者开发了一种高效的铑催化不对称氢化反应方法，用于合成刚性环状的3-氨基-4-烷基/芳基二取代马来酰亚胺，能够获得高产率（最高99%）和优异的对映选择性（最高99% ee）。通过调节手性配体的二面角，可以优化催化剂的性能，从而实现不同烷基和芳基取代基的底物的高效催化氢化。该方法不仅适用于大规模合成，还可以实现所有四种立体异构体的合成。此外，这一催化体系可用于合成多种生物活性化合物，包括首次不对称催化合成莫西沙星盐酸盐，展示了该方法在制药领域的广泛应用前景。

论文相关信息

文章信息：Ye, Jianxun, et al. "Rh-Catalyzed Asymmetric Hydrogenation of 3-Amino-4-alkyl/aryl Disubstituted Maleimides." Journal of the American Chemical Society (2025).

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