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研究背景：含硫杂环在药物化学中广泛存在，但手性桥环含硫分子的直接合成仍极具挑战性，尤其是构建新型的硫桥联双环骨架（如thia-bicyclo[4.1.1]octane）。同时，bicyclobutane（BCB）具有高反应活性，能够通过应变释放实现多样的环加成反应，是构建三维饱和结构的重要平台。然而，关于BCB与含硫组分（如C=S双键）发生高选择性环加成的研究仍极为有限，更未见报道其对映选择性(4 + 3)环加成反应。

问题：现有研究多集中于含氮（aza-）或含氧（oxa-）的(3 + X)环加成体系，而含硫体系反应活性与选择性控制难度大，易发生自缩合或开环副反应。此外，利用Lewis酸催化实现同一底物体系的分歧合成（即通过催化剂调控生成不同环系产物）尚未实现，对反应机理及立体选择性来源的理解也十分有限。

解决方法：1）作者设计并实现了Lewis酸催化的BCB与enaminothione反应体系，通过改变催化剂种类实现反应路径的精确分歧控制：以ZnCl₂为催化剂，选择性生成硫桥[3 + 2]环加成产物(thia-BCH)；2）以Sc(OTf)₃为催化剂，产物转向[4 + 3]环加成生成thia-BCO骨架；3）在Ni(OTf)₂/PyBIM手性配体体系下，进一步实现了首例对映选择性(4 + 3)环加成反应，构建高达96% ee的手性thia-BCO结构。此外，结合实验对比与DFT计算，作者揭示了(3 + 2)反应的动力学控制与(4 + 3)反应的热力学控制本质，并阐明了手性诱导的立体选择性来源。

文章亮点：1）首次实现含硫BCB的催化分歧环加成反应， 同一底物体系可通过切换催化剂选择性生成(3 + 2)或(4 + 3)产物。2）报道了首例Lewis酸催化的对映选择性(4 + 3)环加成反应， 构建手性thia-BCO骨架（最高96% ee）。3）反应机理清晰： Zn与Sc催化体系分别受动力学与热力学因素控制，Ni体系中手性选择性源于配体与底物取代基间的空间排斥。4）实用性强：反应具有良好的底物普适性和官能团兼容性，产物可进一步官能化并用于药物分子后期修饰

文章要点

1.实验详情

作者首先对BCB（bicyclobutane）与enaminothione环加成反应的反应条件进行了筛选，明确了不同Lewis酸及溶剂对产物区域选择性的影响。在条件ZnCl₂催化下，反应以高收率（89%）生成(3 + 2)环加成产物3aa，仅有少量(4 + 3)产物4aa（8%）。其他Lewis酸如Ga(OTf)₃、Cu(OTf)₂、Bi(OTf)₂、Zn(OTf)₂、ZnI₂等均可催化该反应，但产率明显下降，说明ZnCl₂最为高效。溶剂的改变（DCE、toluene、MeCN）对反应影响不大，但以CH₂Cl₂为最佳。低温（0 °C）条件下产率略降。在条件Sc(OTf)₃催化下，反应方向完全转变，主要生成(4 + 3)环加成产物4aa（80%），而(3 + 2)产物仅为微量（4%）。其他稀土Lewis酸如Ni(OTf)₂、Eu(OTf)₃、Yb(OTf)₃、La(OTf)₃均表现较差，说明Sc(OTf)₃具有独特的选择性诱导作用。溶剂及温度变化同样影响产物比例，其中CH₂Cl₂与室温条件最有利于(4 + 3)生成。

Scheme 2 展示了Lewis酸催化下bicyclobutane（BCB）与enaminothione反应的分歧机理。在ZnCl₂催化体系中，Lewis酸与enaminothione配位后增强了C=S键的亲电性，使BCB发生亲核性开环进攻，经由五元环过渡态生成(3 + 2)环加成产物，该过程属于动力学控制路径。而在Sc(OTf)₃催化体系中，较强的Lewis酸性使反应倾向于形成更稳定的中间体，经C–C键重排及σ键迁移生成(4 + 3)环加成产物，此路径则受热力学控制。该图说明不同Lewis酸通过调节反应中间体的稳定性与过渡态能量，能够有效控制反应的分歧方向，从而在同一底物体系中实现对(3 + 2)与(4 + 3)产物的选择性合成。紧接着作者在后续的研究中也展示了Ni(OTf)₂/PyBIM手性配体催化下BCB与enaminothione不对称(4 + 3)环加成反应的底物范围研究。结果显示，该体系对底物取代基具有良好的耐受性性，为高效构建手性含硫桥环结构提供了通用而可靠的策略。

2.反应机理研究

Scheme 3 展示了作者提出的Ni(OTf)₂/PyBIM催化下BCB与enaminothione发生不对称(4 + 3)环加成反应的机理假设。反应首先由Lewis酸Ni(OTf)₂与手性配体PyBIM形成活性催化复合物，该复合物与enaminothione的C=S键配位，增强其亲电性，使BCB的张力C–C键发生断裂并对C=S键进行亲核性进攻，生成具有Ni–C键的中间体。随后，底物通过σ键迁移及新的C–C键构筑形成七元环中间体，经由还原消除得到最终的手性(4 + 3)环加成产物。手性诱导主要来源于PyBIM配体在过渡态中对底物取向的控制，不同取代基与配体之间的空间相互作用导致能量差异，从而赋予反应高对映选择性。该机理说明Ni(OTf)₂催化体系通过配体–底物协同作用有效控制反应的立体化学结果。

Scheme 4 展示了为验证反应机理所进行的控制实验。首先，在无Lewis酸存在时，BCB与enaminothione几乎不发生反应，说明Lewis酸在活化底物、促进C–C键开环中起关键作用。当仅加入ZnCl₂或Sc(OTf)₃时，反应分别生成(3 + 2)产物和(4 + 3)产物，与主反应体系一致，证实了催化剂对反应分歧的决定性作用。此外，作者通过使用不同的BCB衍生物或封闭反应中间体的方式，观察到反应活性明显下降或完全抑制，进一步支持反应确实经历BCB开环与Lewis酸配位活化过程。这些实验结果共同验证了提出的机理模型的合理性。后续的实验研究进一步展示了所得(3 + 2)与(4 + 3)环加成产物的衍生化研究，表明该方法在有机合成中的实用潜力。

3.计算结果

Scheme 6 展示了作者基于实验与计算结果提出的Lewis酸催化下BCB与enaminothione反应的机理图，系统阐明了ZnCl₂与Sc(OTf)₃催化体系导致反应分歧的本质原因。反应首先由Lewis酸与enaminothione配位，活化C=S双键，使其更易受到BCB的进攻。BCB因张力较高，其σ键断裂后形成高活性的碳负离子型中间体，该中间体可根据不同Lewis酸的性质进入两条截然不同的反应路径。在ZnCl₂催化体系中，较弱的Lewis酸性促使反应沿着动力学控制路径进行，BCB开环后迅速与C=S键结合，形成一个新的C–S键并经环化生成五元环结构，最终得到(3 + 2)环加成产物。由于该路径能垒较低，中间体在未充分平衡前即生成产物，因此属于典型的动力学控制过程。而在Sc(OTf)₃催化体系中，较强的Lewis酸性使得C=S键的极化程度显著增强，同时促进底物之间形成更稳定的配位复合物。BCB开环后生成的中间体会进一步发生σ迁移及C–C键构筑，经过更深度的分子重排形成七元环结构，最终得到(4 + 3)环加成产物。该过程虽然能垒较高，但生成物在热力学上更加稳定，因此表现出明显的热力学控制特征。此外，计算结果表明，不同Lewis酸通过调节反应中间体的电子结构与几何构型，改变了σ迁移与C–C成键的相对速率，从而决定了最终生成的环型产物。

论文相关信息

文章信息：Tang, Lei, et al. "Lewis Acid-Catalyzed Enantioselective (4+ 3)/Thia-(3+ 2) Cycloadditions of Bicyclobutanes and Enaminothiones: Catalyst-Directed Divergent Synthesis of Bridged Sulfur Heterocycles." ACS Catalysis 15.10 (2025): 7877-7890.

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