C (sp³)-C (sp³)键的选择性构建在有机合成中具有重要意义，氢原子转移（HAT）反应是实现该构建的有效途径。其中，杂原子中心自由基（O・、N・）的 1,5-HAT 反应已被广泛研究和应用，但净 1,2-HAT 反应却较为罕见，且多数依赖过渡金属催化或光催化。在这种背景下能否开发无需过渡金属催化剂、光催化剂或有机金属试剂的酰胺基自由基净 1,2-HAT 反应就成为了一种全新的挑战。

 

 

云南大学的羊晓东教授和张洪彬教授团队与美国宾夕法尼亚大学的Patrick J. Walsh教授课题组共同报道了一项创新研究成果，在该研究中他们选择了两类关键反应物 2 - 氮杂烯丙基阴离子（作为高效有机超电子给体参与单电子转移（SET）过程），N - 烷基 - N - 芳氧基酰胺（SET过程生成酰胺基自由基）。两者反应突破传统 1,5-HAT 的优势壁垒，实现酰胺基自由基的净 1,2-HAT，进而通过自由基 - 自由基偶联制备高价值 1,2 - 二胺衍生物。

 

 

一、研究背景

 

研究围绕三个关键问题展开：

 

如何实现酰胺基自由基的净 1,2-HAT 优先反应？

 

传统上，酰胺基自由基更倾向于发生 1,5-HAT 反应，1,2-HAT 因三中心过渡态的高能量壁垒而难以发生；

 

该研究通过 2 - 氮杂烯丙基阴离子与 N - 烷基 - N - 芳氧基酰胺的 SET 过程，结合碱辅助作用，首次实现酰胺基自由基优先发生净 1,2-HAT。

 

如何验证反应的自由基机理及 1,2-HAT 路径？

 

结合电子顺磁共振（EPR）实验、自由基捕获实验、交叉实验等实验手段；

 

借助密度泛函理论（DFT）计算，从能量壁垒、电子转移路径等方面提供理论支撑。

 

该反应体系的适用范围及实用性如何？

 

需考察不同取代基的酮亚胺、酰胺类底物的反应活性；

 

通过克级反应、产物水解等实验验证其工业应用潜力；

 

作者首次报道了优先发生净 1,2-HAT 的酰胺基自由基体系，为 1,2 - 二胺衍生物的合成提供了无过渡金属参与的绿色路径，对有机合成及药物化学领域具有重要意义。

 

二、研究方法

 

1、反应体系优化

 

以预官能化酰胺 1a 和酮亚胺 2a 为模型底物，筛选最优反应条件；

考察碱（LiN (SiMe₃)₂、NaOtBu 等）、溶剂（DMSO、DMF 等）、浓度、温度等参数对反应产率的影响；

最终条件优化：2.0 equiv NaOtBu 为碱，DMSO 为溶剂，室温反应 12 h，目标产物分离产率达 71%。

 

 

2、底物范围拓展

 

酮亚胺底物：考察含不同给电子基团、吸电子基团、杂环取代基的 N - 苄基酮亚胺的反应活性；

酰胺底物：探索芳基、烷基、烷氧基取代及杂环取代的 N - 芳氧基酰胺的适用性。

 

3、机理验证实验

 

EPR 实验：使用苯基 N - 叔丁基硝酮（PBN）作为自由基捕获剂，检测碳中心自由基中间体；

自由基捕获实验：加入 2,2,6,6 - 四甲基哌啶 - 1 - 氧基（TEMPO），验证自由基中间体的存在；

交叉实验：通过混合不同酰胺底物，证明 α- 氨基自由基的形成是分子内过程；

自由基钟实验：利用环丙基取代酰胺，证实反应通过氮中心自由基中间体进行；

DFT 计算：采用 UM06/6-311+G (d,p)-CPCM (DMSO)//UB3LYP/6-31G (d) 方法，计算反应路径的能量壁垒。

 

 

4、实用性验证

 

克级合成：通过一锅法序列反应，实现目标产物的克级制备；

产物水解：将耦合产物水解为 1,2 - 二胺，拓展产物应用场景。

 

三、主要成果・核心亮点

 

✨ 亮点 1｜首次实现酰胺基自由基的选择性净 1,2-HAT 反应

突破传统 1,5-HAT 的优势路径，酰胺基自由基优先发生净 1,2-HAT；

36 个目标产物示例，产率最高达 85%，底物适用范围广。

 

✨ 亮点 2｜明确的碱辅助分步 1,2-HAT 机理

DFT 计算证实反应通过碱辅助的分步路径进行：碱先夺取 N 中心自由基 α 位 C-H 质子形成自由基阴离子，再经质子化生成 α- 氨基碳中心自由基；

该路径能量壁垒远低于直接 1,2-HAT 和 1,5-HAT，解释了反应的选择性。

 

✨ 亮点 3｜优异的化学选择性与实用性

即使对于可发生 1,5-HAT 或 1,6-HAT 的底物，反应仍优先进行净 1,2-HAT，选择性优异；

克级合成及产物水解实验验证了方法的实用性，水解产物 1,2 - 二胺收率达 82%-87%。

 

四、机制分析

 

基于实验结果与 DFT 计算，反应机制如下：

单电子转移（SET）：2 - 氮杂烯丙基阴离子作为超电子给体，向 N - 烷基 - N - 芳氧基酰胺转移电子，生成 2 - 氮杂烯丙基自由基、氮中心自由基及苯氧基负离子；

碱辅助质子夺取：NaOtBu 夺取氮中心自由基 α 位 C-H 质子，形成自由基阴离子（该步骤能量壁垒仅 1.5-2.1 kcal/mol，热力学上高度有利）；

质子化反应：自由基阴离子的氮原子经质子化生成 α- 氨基碳中心自由基；

自由基 - 自由基偶联：α- 氨基碳中心自由基与 2 - 氮杂烯丙基自由基发生分子间偶联，生成 1,2 - 二胺衍生物；

该机制中，碱辅助的质子夺取步骤是实现净 1,2-HAT 选择性的关键，其能量优势确保了反应优先于传统 1,5-HAT 路径进行。

 

 

五、总结

 

该研究首次开发了酰胺基自由基优先发生净 1,2-HAT 的反应体系，通过 2 - 氮杂烯丙基阴离子与 N - 烷基 - N - 芳氧基酰胺的单电子转移引发，经碱辅助分步 1,2-HAT 过程生成 α- 氨基碳中心自由基，最终通过自由基 - 自由基偶联高效制备 1,2 - 二胺衍生物。

 

本研究的关键贡献包括：

1、突破了杂原子中心自由基 HAT 反应的传统选择性，实现罕见的净 1,2-HAT 优先反应；

2、 建立了无过渡金属参与的绿色合成方法，条件温和、选择性高、底物范围广；

3、通过实验与理论计算明确了碱辅助分步反应机理，为相关反应设计提供指导；

4、 克级合成与产物水解实验证实了方法的实用性，在药物化学及有机合成中具有重要应用价值。

 

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