ACS Catal. | 广东工业大学李先纬团队：卤代炔调控的区域可分化 C–H 环化反应-兼容强配位杂环的酰胺体系研究

2025-11-26 15:48:15

一、研究背景

C-H键活化环化是构建杂环化合物的“神器”，效率高、原子经济。但有两个大难题：

区域选择性（regioselectivity）：不对称炔烃容易产生无用异构体，浪费原料。
耐受性：分子中如果有强配位杂环（如吡唑、吡啶），它们会“抢”催化剂，导致反应失控或不发生。

以往方法多依赖特定取代基或导向基，但对复杂药物分子（如含多个竞争性C-H键）效果差。作者团队巧妙引入卤代炔烃（带卤素的炔烃），卤素既是“无痕导向基”，又能调控电子效应，实现“开关式”控制。关键是，这方法耐受强配位杂环，还能化学选择性地形成N-或O-杂环。

二、主要内容

作者用N-甲苯磺酰（N-Ts）苯甲酰胺作为模型底物，优化出Rh(III)催化体系：[Cp*RhCl2]2/AgNTf2/NaOAc/AgOAc，在甲苯中100°C反应8小时。

关键点：卤代炔烃的取代基决定产物类型，实现区域分歧（1,2- vs. 2,1-插入）和化学选择性（C-N vs. C-O成环）。

带ynone（炔酮）的卤代炔烃：1,2-插入 + C-N成环，得4-取代异喹啉酮（isoquinolinones，如3a-3t）。产率高，耐受卤素、酯基等。
带propargyl alcohol（炔丙醇）的卤代炔烃：2,1-插入 + C-O成环，得3-取代异色烯-1-亚胺（isochromen-1-imines，如4a-4zl）。特别适合含吡唑、吡啶的底物。
带propargyl carbonate（炔丙基碳酸酯）的卤代炔烃：1,2-插入，得2-烯基异喹啉酮（5a-5o），无需外加氧化剂（redox-neutral）。

底物范围广：从简单苯甲酰胺到复杂药物衍生（如probenecid、celecoxib、valdecoxib），都表现出优秀的选择性和耐受性。X射线晶体结构确认了产物（如3c、5k、4zp）。

三、合成应用

药物修饰：对valdecoxib类似物，实现区域分歧C-H炔基化/环化，快速构建分子库（如4zm、6d-6e）。类似地，修饰tasisutam、probenecid等，引入天然产物片段（如薄荷酮）。
快速合成生物活性分子：三步合成5-HT3拮抗剂类似物（3n-2），潜力用于新药发现。
后修饰：N-Ts基易脱除，异色烯亚胺易水解成异香豆素（4zr-1）。

四、机理解析

通过对照实验和KIE（动能同位素效应），作者推测：

C-H断裂是速率决定步。
Rh(III)络合物A经1,2-或2,1-插入（取决于卤代炔烃取代基的电子/导向效应），再C-N/O成环。
卤素作用：作为强吸电子基、无痕导向基，克服强配位杂环的干扰（mismatch reactivity）。

五、总结

这篇文章展示了 Haloalkynes 作为“多功能开关” 在 C–H 环化反应中的巨大潜力，通过卤代炔烃的电子和导向效应实现1,2-或2,1-插入的精确调控，根据取代基（ynone、propargyl alcohol或carbonate）灵活切换反应路径以选择C-N或C-O成环形成不同N/O-杂环产物，同时兼容如吡唑、吡啶等“难缠”基团避免催化剂饱和或优先协调，并适用于含多个竞争C-H键的复杂药物分子（如probenecid、valdecoxib、tasisutam）实现现场修饰和分子库构建，为未来 C–H 活化领域的精细化、定向化、药物友好化奠定了重要基础。

联系我们：

微信在线客服