C (sp³)-C (sp³)键的选择性构建在有机合成中具有重要意义，氢原子转移（HAT）反应是实现该构建的有效途径。其中，杂原子中心自由基（O・、N・）的 1,5-HAT 反应已被广泛研究和应用，但净 1,2-HAT 反应却较为罕见，且多数依赖过渡金属催化或光催化。在这种背景下能否开发无需过渡金属催化剂、光催化剂或有机金属试剂的酰胺基自由基净 1,2-HAT 反应就成为了一种全新的挑战。

云南大学的羊晓东教授和张洪彬教授团队与美国宾夕法尼亚大学的Patrick J. Walsh教授课题组共同报道了一项创新研究成果，在该研究中他们选择了两类关键反应物 2 - 氮杂烯丙基阴离子（作为高效有机超电子给体参与单电子转移（SET）过程），N - 烷基 - N - 芳氧基酰胺（SET过程生成酰胺基自由基）。两者反应突破传统 1,5-HAT 的优势壁垒，实现酰胺基自由基的净 1,2-HAT，进而通过自由基 - 自由基偶联制备高价值 1,2 - 二胺衍生物。

一、研究背景

研究围绕三个关键问题展开：

1. 如何实现酰胺基自由基的净 1,2-HAT 优先反应？

• 传统上，酰胺基自由基更倾向于发生 1,5-HAT 反应，1,2-HAT 因三中心过渡态的高能量壁垒而难以发生

• 该研究通过 2 - 氮杂烯丙基阴离子与 N - 烷基 - N - 芳氧基酰胺的 SET 过程，结合碱辅助作用，首次实现酰胺基自由基优先发生净 1,2-HAT

2. 如何验证反应的自由基机理及 1,2-HAT 路径？

• 结合电子顺磁共振（EPR）实验、自由基捕获实验、交叉实验等实验手段

• 借助密度泛函理论（DFT）计算，从能量壁垒、电子转移路径等方面提供理论支撑

3.该反应体系的适用范围及实用性如何？

• 需考察不同取代基的酮亚胺、酰胺类底物的反应活性

• 通过克级反应、产物水解等实验验证其工业应用潜力

作者首次报道了优先发生净 1,2-HAT 的酰胺基自由基体系，为 1,2 - 二胺衍生物的合成提供了无过渡金属参与的绿色路径，对有机合成及药物化学领域具有重要意义。

1. 反应体系优化

• 以预官能化酰胺 1a 和酮亚胺 2a 为模型底物，筛选最优反应条件

• 考察碱（LiN (SiMe₃)₂、NaOtBu 等）、溶剂（DMSO、DMF 等）、浓度、温度等参数对反应产率的影响

• 最终条件优化：2.0 equiv NaOtBu 为碱，DMSO 为溶剂，室温反应 12 h，目标产物分离产率达 71%。

2. 底物范围拓展

• 酮亚胺底物：考察含不同给电子基团、吸电子基团、杂环取代基的 N - 苄基酮亚胺的反应活性

• 酰胺底物：探索芳基、烷基、烷氧基取代及杂环取代的 N - 芳氧基酰胺的适用性

3. 机理验证实验

• EPR 实验：使用苯基 N - 叔丁基硝酮（PBN）作为自由基捕获剂，检测碳中心自由基中间体

• 自由基捕获实验：加入 2,2,6,6 - 四甲基哌啶 - 1 - 氧基（TEMPO），验证自由基中间体的存在

• 交叉实验：通过混合不同酰胺底物，证明 α- 氨基自由基的形成是分子内过程

• 自由基钟实验：利用环丙基取代酰胺，证实反应通过氮中心自由基中间体进行

• DFT 计算：采用 UM06/6-311+G (d,p)-CPCM (DMSO)//UB3LYP/6-31G (d) 方法，计算反应路径的能量壁垒

4. 实用性验证

基于实验结果与 DFT 计算，反应机制如下：

1.单电子转移（SET）：2 - 氮杂烯丙基阴离子作为超电子给体，向 N - 烷基 - N - 芳氧基酰胺转移电子，生成 2 - 氮杂烯丙基自由基、氮中心自由基及苯氧基负离子

2.碱辅助质子夺取：NaOtBu 夺取氮中心自由基 α 位 C-H 质子，形成自由基阴离子（该步骤能量壁垒仅 1.5-2.1 kcal/mol，热力学上高度有利）

3. 质子化反应：自由基阴离子的氮原子经质子化生成 α- 氨基碳中心自由基

4. 自由基 - 自由基偶联：α- 氨基碳中心自由基与 2 - 氮杂烯丙基自由基发生分子间偶联，生成 1,2 - 二胺衍生物

该机制中，碱辅助的质子夺取步骤是实现净 1,2-HAT 选择性的关键，其能量优势确保了反应优先于传统 1,5-HAT 路径进行。