中—大环内酰胺结构是多类天然产物和药物中常见的关键骨架。然而，受环张力抵消与跨环相互作用影响，这类结构往往难以通过直接环化制备。经典的 Beckmann 或 Schmidt 重排虽然能实现环扩展，但结构多样性受限(只能插入单一氮原子，且无法实现更灵活的模块化构建)。

湖南师范大学黄学良团队在 JACS（2025）中提出一条全新思路：利用炔基迁移插入触发的 C–C 键活化，实现从未张力化羰基化合物出发的模块化中—大环内酰胺构建，在结构拓展与功能化方面展现出显著优势。

一、研究背景

 

传统合成路线的不足主要体现在：

 

1、 反应结构单一、缺乏模块化调控

2、 仅限于分子内环扩展

3、 不可避免引入额外羰基，降低结构灵活性

 

因此，开发可“逐片拼接”的、跨分子构建中—大环内酰胺的新策略，对天然产物合成、药物分子修饰及骨架多样化均具有重要意义。

 

二、研究方法

 

研究团队使用：

• Pd(OAc)₂/ PCy₃ 催化体系
• 2-炔基苯胺作为双功能模块：既发生炔基迁移插入，又提供成环的氨基
• 未张力化羰基化合物（环酮、酯、酰胺等）作为骨架来源

在碱和二恶烷中加热，即可触发：

1. Pd(0)氧化加成
2. 炔基迁移插入
3. 6-endo-trig 环化
4. 芳构化驱动的 β-碳消除实现选择性 C–C 键断裂
5. 氨基配位与还原消除构建内酰胺环

三、主要研究结果

1️⃣ 中—大环内酰胺的模块化构建成功实现

通过调节起始羰基化合物的环大小，可制备 9–15 元甚至更大环的多类内酰胺，产率高达 80–99%。

2️⃣ 适用底物范围极广

✔ 环酮
✔ 线性酮
✔ 酯与酰胺
均可发生选择性 C–C 键断裂，生成相应中—大环产物。

3️⃣ 可用于复杂天然产物的后期官能化

如雌酮、表雄酮等结构可顺利参与反应，以高产率生成多环内酰胺，为生物活性分子的“骨架编辑”提供新策略。

4️⃣ 实现构型可控的轴手性传递

使用廉价易得的 D-樟脑（D-camphor） 构建手性底物，可得到具有高对映选择性的轴手性内酰胺。

5️⃣ 合成后修饰能力强

内酰胺可进一步：

• 还原为胺醇
• 水解得到氨基酸结构
• 构筑硫脲、叔胺催化剂等功能分子

四、反应机理

 

整体机理围绕 “炔桥联–C–C 键活化” 展开：

1. 炔基迁移插入 确保区域选择性
2. 6-endo-trig 环化 构建中间体
3. 芳构化驱动 β-碳消除 实现 C–C 键选择性断裂
4. 最终 Pd(II) 还原消除 生成内酰胺产品

手性传递则通过：

• 樟脑刚性骨架锁定迁移方式
• 芳构化驱动的 β-碳消除完成中心手性 → 轴手性转化

五、总结与展望

 

本研究构建了一条全新且高度模块化的中—大环内酰胺合成路线，具有以下亮点：

• 突破传统重排反应的局限性
• 跨分子装配、自由扩展环尺寸
• 适用于复杂天然产物改造
• 实现轴手性的高效传递
• 进一步衍生潜力巨大，面向药物化学与不对称催化领域

该策略预计将在骨架编辑、大环分子的合成化学及药物先导物多样化中发挥更重要的作用。

 

编审：小J

文章链接：https://doi.org/10.1021/jacs.5c08553