在过去十年里，轴手性分子的快速构筑成为有机化学和医药化学的热门方向之一。相比广为研究的 C–C 轴手性，C–N 轴手性体系数量更少、结构更灵活，但其在手性药物、分子识别材料以及金属配体中的潜力反而更大。正因如此，如何高效、可控地构建稳定的 C–N 轴手性结构，一直被视为一个值得攻关的难题。传统策略往往依赖预先构筑好的芳环骨架，再通过后期“轴锁定”实现 C–N 轴手性，不仅步骤繁琐，还常常需要强氧化剂或苛刻条件。与此同时，借助 C–H 活化直接构建新键、调控轴手性被视为一条极具吸引力的捷径：如果能在同一体系中同时完成芳环构建与 C–N 轴锁定，将大大提升这类分子的可及性。

 

一、研究背景

 

C–N 轴手性近年来备受关注，广泛存在于：

• 药物与天然产物（多具立体选择性活性）
• 手性催化剂与配体
• 材料化学与分子识别体系

然而相较于 C–C 轴手性，C–N 轴手性结构更难构筑，原因包括：

1. C–N 键旋转自由度高→ 难以形成稳定轴向手性
2. 传统策略依赖预置手性单元或多步偶联，步骤繁琐
3. 常需要强氧化剂或苛刻条件
4. 缺乏同时实现 芳环构筑 + C–N 轴锁定的简洁方法

因此，开发 温和、通用、无需外加氧化剂的 C–N 轴手性快速构筑策略 是当前研究热点。

二、研究方法

本研究开发了一种：
Rh(III) 催化、串联“双 C–H 活化” + “[4+2] 环化” 的新方法，
可在 redox-neutral（无需外加氧化剂） 条件下直接构建：

• 稠合芳环骨架
• 稳定的 C–N 轴手性中心

该策略利用 oxadiazole 中的 N–O 键作为内源氧化剂，完成 Rh 催化循环中的电子转移，使得整个过程原子经济性极佳。

反应体系：

• 底物：3,5-二芳基-1,2,4-oxadiazole+ 炔烃
• 催化剂：[Cp*RhCl₂]₂
• 助剂：CsOAc（促进 C–H 活化）
• 溶剂：MeCN
• 温和条件即可发生环化与 C–N 轴锁定

该方法解决了几个难点：

• 同时完成 两个 C–H 键的活化
• 构建多环芳香体系
• 原位锁定 C–N 轴手性
• 无需外加氧化剂，副产物少、条件温和

 

三、主要成果

1️⃣ 炔烃底物范围广

• 芳基炔（Me, OMe, halogens 等）均能高产率反应（42–92%）
• 杂芳基炔：thiophene-3-yl 可兼容
• 脂肪炔也可反应（24% yield）
• 非对称炔 → 混合区域选择性（1:1 或 1:2）

2️⃣ oxadiazole 范围宽广

• 3-芳基位：吸电/给电子基 → 全部适用
• 5-芳基位：取代基效应小
• 杂芳基 oxadiazoles（噻吩、吡咯、呋喃等）也适用（19–46%）

3️⃣ 克级规模反应

可在 gram-scale 下获得 70% 收率，显示工艺潜力。

4️⃣ 产物可二次官能化

I 位可参与：

• Sonogashira
• Buchwald–Hartwig
• 其它 Pd 催化偶联

拓展分子多样性。

四、控制实验

 

团队通过竞争实验、氘代实验、KIE 等确认：

✔ 速控步骤：3-phenyl C–H 活化

KIE ≈ 2.3 → 明显为速控步骤

✔ C–H 活化不可逆

氘代实验无 H/D 交换 → C–H 断裂为不可逆过程

✔ N–O 键充当“内源氧化剂”

外加氧化剂会完全抑制反应 → 意味着体系为redox-neutral

✔ 推测催化循环

1. Rh(III) → 活性 Rh–OAc 物种
2. 定向 C–H 活化（位点选择由 oxadiazole 导向）
3. 炔烃插入 → rhodacycle
4. 还原消除 / N–O oxidative addition
5. 第二次 C–H 活化 → [4+2] 环化 → 产物
6. N–O bond cleavage → 再生催化剂

五、总结与意义

 

这项工作提供了一条：

 1、无需外加氧化剂
 2、双 C–H 活化
 3、一步构建双环骨架 + C–N 轴手性
 4、底物廉价、条件温和、官能团兼容性高的全新策略。

未来在手性材料、药物结构创新、复杂骨架构建 中具有重要价值。

 

编审：小J

文章链接：https://doi.org/10.1021/acs.orglett.5c00676