手性分子的绝对和相对构型与其生物活性密切相关，获取目标生物活性分子的所有立体异构体，对深入研究构效关系至关重要。3,3'-二取代氧化吲哚骨架广泛存在于具有生理活性的天然产物和药物分子中，开发简洁、立体发散的合成方法是化学领域的研究热点。

协同双催化虽为立体发散转化提供了有效策略，但稳定亲核试剂（如氧化吲哚）参与的立体发散碳-碳键形成反应仍面临挑战。稳定亲核试剂易在弱碱性条件下脱质子，引发单催化背景反应，还可能干扰两种手性催化剂的正交控制。

接力催化通过两种不同催化剂依次实现立体选择性控制，为构建多立体中心分子提供了新思路。四川大学冯小明院士、北大深圳研究生院刘杨斌教授最新研究提出铱催化烯丙基化与手性路易斯酸介导亲核烷基化的一锅串联策略，旨在实现含C3'-芳基取代的3,3'-二取代氧化吲哚的立体发散合成，并将其应用于天然产物全合成。

一、核心问题

1. 如何突破稳定亲核试剂参与立体发散合成的瓶颈，实现C3'-芳基取代3,3'-二取代氧化吲哚的高效合成。
2. 如何解决一锅串联反应中两种催化剂及反应条件的兼容性问题，避免立体中心间的相互干扰。
3. 如何将立体发散合成策略应用于复杂天然产物，实现其多种立体异构体的高效制备。

二、研究思路

选择C3-未取代氧化吲哚作为稳定亲核试剂，通过铱/镁双金属催化体系，实现与烯丙基碳酸酯、亲电试剂的三组分一锅串联烯丙基化/烷基化反应。利用两种手性催化剂的构型组合，调控两个立体中心的构型，高效制备四种立体异构体。

三、研究方法

1. 催化剂与反应条件优化：筛选路易斯酸、碱、配体等反应参数，确定Ir/ Mg双金属催化体系为最优组合，明确不同手性配体（如N,N'-二氧化物及其对映体）对立体选择性的调控作用。
2. 底物范围拓展：系统考察烯丙基碳酸酯、2-氧化吲哚类似物、亲电试剂的结构多样性对反应的影响，验证方法的普适性。
3. 立体化学机理探究：通过DFT计算结合实验验证，提出第二步烷基化反应的立体化学模型，解释立体选择性控制机制。
4. 天然产物全合成应用：以串联反应产物为核心砌块，通过Sharpless双羟化、内酯化等后续转化，实现天然产物的立体发散全合成。

四、主要成果

高效立体发散合成方法建立

1. 成功构建Ir/Mg双金属催化的一锅串联反应体系，实现3,3'-二取代氧化吲哚四种立体异构体的高效合成，产物收率良好，非对映选择性和对映选择性优异。
2. 该体系具有广泛的官能团兼容性，可耐受卤素、吸电子基、给电子基取代的芳基、杂芳基、链烷基等多种取代基，适用于不同结构的烯丙基碳酸酯、氧化吲哚及亲电试剂。
3. 通过选择不同构型的铱催化剂和N,N'-二氧化物配体，可精准调控两个立体中心的构型，实现立体发散控制。

明确反应机制

1. 路易斯酸催化剂发挥双重作用，既提升单烯丙基化反应的化学选择性，又促进非对映收敛的SN₂反应。
2. 立体化学模型表明，烯丙基化中间体与路易斯酸催化剂配位后形成活性烯醇盐，由于烯醇盐Re面被位阻较大的酰胺基团屏蔽，亲核位点优先从Si面进攻亲电试剂，结合配体构型调控，实现立体中心的精准构建。

天然产物全合成突破

1. 利用该立体发散策略，从同一组起始原料出发，高效完成螺环氧化吲哚生物碱trigolute B四种立体异构体的全合成，其中天然产物trigolute B收率达67%，非对映选择性20:1。
2. 通过内酯环还原、缩醛化等转化，首次实现trigolute D的对映选择性全合成，产物为单一非对映异构体。

五、总结

本研究开发了Ir/Mg双金属催化的立体发散串联策略，实现了含C3'-芳基取代的3,3'-二取代氧化吲哚的高效合成，为稳定亲核试剂参与的立体发散转化提供了新方案。该方法具有高收率、高立体选择性和广泛的底物适用性，成功应用于trigolute B和D的立体发散全合成，为天然产物构效关系研究及药物研发提供了有力支撑。