一、研究背景

酰胺基自由基介导的1,5-氢原子转移（1,5-HAT）是实现远端C(sp³)–H官能化的高效策略，而有机电合成已成为生成氮中心自由基的可持续方法。然而，当前基于电化学促进1,5-HAT的反应局限于霍夫曼-勒夫勒-弗赖塔格（HLF）反应，且现有酰胺远端C–H硫氰化方法需依赖预官能化底物或金属催化。硫氰酸酯（SCN）官能团在天然产物和生物活性化合物中普遍存在，也是合成含硫、含氮分子的多功能合成子，因此开发温和条件下直接断裂N–H键的位点选择性远端C(sp³)–H硫氰化反应具有重要合成价值。

二、研究核心问题

1. 如何突破现有电化学1,5-HAT反应的局限，实现非HLF型远端C(sp³)–H硫氰化？
2. 如何解决N–H键选择性断裂、碳正离子快速捕获及产物防氧化分解三大关键挑战？
3. 该电化学硫氰化反应的机理及底物适用性（包括生物活性分子）？

三、研究方法

1. 反应体系优化：以N-对甲苯磺酰基戊胺与三甲基硅基硫氰酸酯（TMSNCS）为模型反应，筛选电极（石墨板阳极、铂阴极）、电解质（四丁基醋酸铵）、溶剂（六氟异丙醇，HFIP）、添加剂（甲酸）及电流（10 mA）等关键条件，确定最优反应参数。
2. 底物范围拓展：系统考察芳基磺酰胺类底物（含给电子/吸电子基团、杂环）、不同烷基链结构底物（含伯/仲/叔C–H键）及生物活性分子衍生物的反应兼容性。
3. 机理验证与计算：通过控制实验（如自由基探针实验、无电对照实验）结合密度泛函理论（DFT）计算，探究反应路径；利用循环伏安法分析底物氧化特性。
4. 实用性验证：开展放大反应及产物后续转化（如制备三氟甲硫基衍生物、四唑、硫醇），验证方法的应用价值。

四、主要内容

1. 反应特性与底物兼容性：该反应具有高位点选择性，优先在δ位C–H键发生硫氰化，产率最高达92%；兼容伯、仲、叔C–H键底物及噻吩杂环、溴原子、保护胺等官能团；成功应用于伐地昔布、马伐考昔等生物活性分子的后期官能化，油酸胺底物可实现环化/双硫氰化。

2. 反应机理：通过自由基-极性交叉机制实现反应：磺酰胺先经去质子化与阳极氧化生成酰胺基自由基，随后发生1,5-HAT形成碳自由基，碳自由基经阳极氧化转化为碳正离子，最终被SCN⁻捕获生成产物；DFT计算证实1,5-HAT步骤能垒为15.5 kcal mol⁻¹，碳正离子捕获过程无垒，且HLF产物在热力学和动力学上均不占优势。

3. 方法优势与应用：反应条件温和（室温、无金属催化剂、无额外氧化剂），无需预官能化底物；放大反应仍保持64%产率，产物可高效转化为多种重要衍生物，在药物化学领域具有潜在应用价值。

五、总结

本研究首次实现了基于酰胺基自由基介导1,5-HAT的电化学分子间远端C(sp³)–H硫氰化反应，突破了传统HLF反应的局限。该方法具有位点选择性高、反应条件温和、底物范围广（含生物活性分子）等优势，控制实验与DFT计算明确了自由基-极性交叉的反应机理。

文案&审核：小H

文章链接：https://doi.org/10.1039/d4qo00032c