在现代有机合成与药物化学中，通过结构创新快速扩展分子空间（chemical space），是提升先导化合物成药性与功能多样性的关键策略。引入高价态杂原子不仅能够显著改变分子的极性、构象及分子间相互作用模式，还常常带来新的反应位点，为后续结构修饰提供可能。硫(VI)官能团正是这一理念中的重要代表。相比传统碳基骨架，硫(VI)中心在价态、配位数和键合模式上具有更高的可塑性，理论上能够构建多向连接的三维分子架构。然而，在实际应用中，这一潜力并未被充分释放，如何系统性地开发结构多样、稳定且可进一步功能化的硫(VI)核心，仍是当前硫化学与点击化学领域的重要课题。

一、研究背景

硫(VI)官能团在药物化学中被广泛应用，已存在于百余种 FDA 批准药物中，其高化学稳定性以及对分子极性和氢键性质的良好调控能力，使其成为重要的结构单元。然而，现有硫(VI)药物骨架几乎全部集中于 –SO₂– 构型，该结构本质上仅提供双向连接能力，在空间和功能多样性方面与羰基类似，从而限制了硫(VI)中心的结构潜力。

相比之下，引入 S=N 键的硫(VI)单元在理论上能够实现多向取代。其中，sulfondiimidoyl 结构（–S(=NR)(=NR′)–）具备四个可调控取代位点，可构建类似四价碳的三维连接核心。然而，这类结构，尤其是含氟的 aminosulfurdiimidoyl fluorides（ASDFs），此前缺乏通用且温和的合成方法。随着 SuFEx 化学的发展，稳定而又可在适当条件下发生选择性取代的 S–F 键为复杂硫(VI)骨架的构建提供了新的可能，也使 ASDF 成为亟待开发的潜在 SuFEx 枢纽。

二、主要研究内容

该工作建立在一个关键概念之上，即 fluorothiazynes 具有显著的“两性（ambiphilic）”反应特性。作者证明，该类分子不仅在硫原子位点表现出典型的 SuFEx 亲电性，同时其 S≡N 单元中的氮原子还具备一定的亲核性，能够被烷基化激活，这一双重反应特性构成了整个反应设计的核心。

在反应过程中，作者首先以 aminodifluorothiazyne 为底物，使用甲基三氟甲磺酸酯（MeOTf）对 thiazyl 氮原子进行烷基化，生成阳离子型 thiazynium 中间体。该中间体反应性极高且水解敏感，无法分离纯化。通过 ¹⁹F NMR 原位监测，作者观察到位于 +57 ppm 的信号，对应二氟 thiazynium 物种；水解后该信号转变为 +48 ppm，对应单氟产物，且信号积分减半，清楚表明二氟向单氟的转化过程。结合高分辨质谱数据，可以确认 thiazynium 中间体在反应体系中的生成。

随后，该中间体被用于亲核捕获反应，实现向 ASDF 的转化。结果表明，普通胺类难以稳定参与反应，往往导致水解；而磺酰胺、酰胺和氨基甲酸酯等电子吸拉型 N-亲核体能够有效捕获中间体，生成稳定的 ASDF。这一结果表明，亲核试剂的电子性质对于 ASDF 的形成和稳定性至关重要。

三、反应范围与适用性

该方法对多种磺酰胺和酰胺底物均表现出良好的普适性。无论是脂肪族还是芳香族磺酰胺，反应均可顺利进行，对芳环电子效应不敏感；邻位取代带来的位阻仅导致收率略有下降，但并未阻断反应。酰胺底物同样能够实现良好转化，而 N-carbamoyl 取代的 ASDF 在酸性或含水条件下稳定性相对较差。部分代表性产物（如 3f 和 3p）的结构通过单晶 X-ray 衍射得到了明确确认。

值得注意的是，该反应体系对复杂分子同样具有良好兼容性。多种已知药物分子，如 acetazolamide、valdecoxib、celecoxib 以及 pazopanib，均可顺利引入 ASDF 骨架中，显示出该方法在后期功能化方面的潜力。在底物结构方面，环状二级胺通常比链状二级胺表现出更高的稳定性，而链状底物则需要更温和的活化条件。此外，不同烷基化试剂也可用于该体系，体现了方法在结构调控方面的灵活性。

四、方法亮点与意义

ASDF 被进一步证明是一类新的 SuFEx 反应枢纽。其与吡咯烷反应可生成 sulfurdiimidamide，该产物被确认为首例四个氮原子均具有不同取代基的 tetraimidosulfur(VI) 化合物。ASDF 还可与硅基苯酚反应生成 diimidosulfamate（SN₃O 结构）。稳定性研究表明，N-磺酰取代的 ASDF 在热水、强酸或强碱条件下均表现出较高稳定性，仅在浓盐酸并加热条件下发生可控水解。

晶体结构分析显示，ASDF 中的 S=N 双键明显短于其余单键，其键长与已报道的 sulfondiimidoyl 相关化合物高度一致；最大的键角为 N=S=N，符合高取代硫(VI)中心的典型几何特征。这些结果表明，ASDF 是一类构型合理、化学稳定的新型硫(VI)骨架，而非异常或高能结构。

五、结论

综上所述，作者通过利用 fluorothiazynes 的 N-亲核 / S-亲电两性反应特性，建立了一条由 thiazyl difluorides 向 aminosulfurdiimidoyl fluorides 的通用转化路径，实现了对硫(VI)中心四个取代位点的可控调节，并首次获得了稳定、可进一步进行 SuFEx 修饰的四取代硫(VI)核心结构。该工作为构建多向连接的硫(VI)分子体系提供了新的合成策略，也拓展了氮富集型硫(VI)化学的结构空间。

文案&审核：小C

编辑：小F

文章链接：doi.org/10.1002/anie.202523033