最近，来自瑞典斯德哥尔摩大学的Sayad Doobary、Judith Braunreuther、Andrew K. Inge和Berit Olofsson课题组在《Angewandte Chemie International Edition》上发表了一篇重要工作：Mechanochemical Synthesis of X‐Vinylbenziodoxol(on)es and One‐Pot Conversion to Complex Alkenes。

该工作利用机械化学（球磨）的独特优势，开发了一种高效、无过渡金属的一锅法策略，直接从乙炔基苯并碘杂环（EBX/EBO）合成高度官能化的（Z）-1,2-杂原子取代烯烃，避免了中间体X-VBX/VBO的分离。该方法克服了溶液相反应中溶剂不匹配的问题，并实现了溶液法难以高效合成的产物。

一、研究背景：1,2-杂原子取代烯烃的效用与合成挑战

烯烃是合成、药物和材料领域的重要构建单元。杂原子取代烯烃，尤其是1,2-二杂原子取代烯烃，具有丰富的衍生化潜力，如用于Tagetitoxin的合成、[3+2]环加成、不对称氢化和Ni催化的C-C偶联。Sharpless组报道的（Z）-1,2-N/O-硫代烯烃显示出作为人中性粒细胞弹性蛋白酶（hNE）共价抑制剂的潜力，而（Z）-二硫代烯烃可作为电化学配体。

尽管效用明显，但现有合成方法存在局限：依赖炔烃底物可能产生E/Z混合物，需要过渡金属催化剂或预官能化底物。试剂的可用性、成本和安全性进一步限制了范围。

乙烯基苯并碘杂环酮（VBX）和乙烯基苯并碘杂环（VBO）是高效的无金属乙烯基化试剂。β-杂原子官能化的X-VBX/VBO需从EBX/EBO合成，并可用于金属催化的乙烯基化或光化学/S-乙烯基化。但从EBX直接一锅法合成复杂1,2-杂硫烯烃在溶液中困难，因X-VBX合成需质子溶剂，而S-乙烯基化需惰性THF。唯一报道的双加成仅得相同硫化物产物。

二、核心创新：机械化学启用的一锅法

作者利用机械化学的无溶剂、固态混合特性，实现了从EBX/EBO 1到（Z）-1,2-杂硫烯烃的一锅转化（Scheme 1d）。这不仅提高了可持续性（避免分离步骤），还允许使用反应性中间体，并实现溶液法低效的产物合成。作者先前已将多价碘反应转移到固态。

三、反应设计与优化

首先优化了亲核试剂2向EBX 1的机械化学单加成，得到N/O-VBX 3/4（Table 1）。关键参数包括球磨罐体积、球尺寸、频率和液体辅助研磨（LAG）。无LAG无反应；使用EtOAc或甲苯作为LAG、K₂CO₃碱、35 Hz频率下，3a分离产率93%，Z/E >20:1。

对于S-加成，使用较低反应性的EBO 1l-1o、MeOH LAG得到新型S-VBO 5。

然后优化一锅法：原位形成的X-VBX/VBO与硫醇反应，添加更多碱继续球磨，得产物6-8，产率高、Z:E >20:1。

四、底物范围与应用

• N/O/S-VBX/VBO合成（Scheme 2）：50个例子。N-VBX 3对磺酰胺的电子/位阻兼容好（3a-3o）；EBX炔基和芳核变异耐受（3p-3y）。O-VBX 4对苯酚兼容（4a-4o）。S-VBO 5为新型化合物，对杂芳/脂肪硫醇适用（5a-5j），X射线确认5j的Z构型。
• 一锅法烯烃合成（Scheme 3）：72个例子。高官能团耐受，包括生物活性基团如半胱氨酸和葡萄糖（6r,6s,8i）。N,S-烯烃6（6a-6ah）：硫醇/EBX/磺酰胺变异广。O,S-烯烃7（7a-7k）：对苯酚选择性好。S,S-烯烃8（8a-8l）：异硫醇顺序影响产率。均一S,S-烯烃9（9a-9j）：液体试剂需固体辅助研磨（SAG）。

基准研究显示，机械化学对某些N-VBX（3c,3d）和S-VBO（5a）更高效，一锅法在溶液中不可行。

五、总结

该工作首次实现了从EBX/EBO到高度官能化（Z）-1,2-杂硫烯烃的机械化学一锅法，展示了优秀的功能团耐受和立体选择性。大多数产物为新型化合物，产率优于溶液法。该方法为多价碘试剂的进一步衍生化提供了新途径，在可持续合成、药物和材料化学中具有重要启发。

文案&审核：小C

文章链接：doi.org/10.1002/anie.202519049