这篇论文报道了一种新型不对称合成策略，用于构建手性螺旋巴比妥酸酯（spirobarbiturates）。作者通过设计手性质子穿梭机制，实现高产率和高对映选择性的产物。该工作结合实验优化、机理研究和DFT计算，展示了轴手性苯乙烯基催化剂在有机合成中的应用潜力。

一、背景与意义

螺旋巴比妥酸酯是生物活性化合物中的关键结构单元，具有刚性螺环骨架，常用于抗惊厥药、镇静剂、抗菌剂、抗癌药和酶抑制剂（如Scheme 1a所示）。传统合成方法主要使用巴比妥酸酯衍生的烯烃作为Michael受体，导致反应范围有限。而使用取代巴比妥酸酯作为Michael供体则面临挑战：活性5位质子易导致异构化和副反应等（Scheme 1b）。

现有方法（如[3+2]环化、Michael加成）多依赖金属催化或特定底物，缺乏高效的不对称版本。作者基于前期工作（离子交换策略，Path I），发现一种新的Path II：盐、质子酸和手性催化剂快速形成手性质子穿梭系统，即使在过量游离质子酸条件下也能实现高立体选择性。这为抑制副反应提供了新思路，尤其适用于巴比妥异硫氰酸钠与炔酰胺的反应。

创新点：

• 首次将巴比妥异硫氰酸盐作为高效Michael供体，用于不对称环化。
• 引入手性质子穿梭策略，结合轴手性苯乙烯基催化剂和鞣花酸，在温和条件下实现高ee值（高达98%）。
• 通过机理研究澄清了质子交换不是简单外球层过程，而是催化剂促进的穿梭机制。

二、方法与优化

反应设计：巴比妥异硫氰酸钠（2）与炔酰胺（1）在轴手性苯乙烯基催化剂（Cat. V）和鞣花酸（HA IV）存在下，进行不对称[3+2]环化，生成螺旋巴比妥酸酯（3）（Scheme 1c, Path II）。

通用反应条件（以3a为例）：

• 底物：炔酰胺1a (0.1 mmol)，巴比妥异硫氰酸钠2a (0.11 mmol)。
• 催化剂： V (20 mol%)，HA IV (1 equiv)。
• 溶剂：PhCl (1 mL)，25°C，24 h。
• 纯化：硅胶柱层析（二氯甲烷/乙酸乙酯 = 50/1）。

优化过程（Table 1）：

• 初始条件（ I + HA I, CHCl₃）：产率82%，ee 0%（无手性控制）。
• 引入手性胺（ II-V）：产率降低，但ee提升；Cat. V（带大位阻烷基）最佳（57%产率，42% ee）。
• 酸筛选：强酸（如HA II/III）降低ee（强酸-碱相互作用）；弱酸（如HA VI）产率低（底物活化不足）；鞣花酸HA IV最佳（59%产率，66% ee），其平面大位阻促进质子交换。
• 溶剂与催化剂用量：PhCl优于CHCl₃；20 mol% Cat. V提升至85%产率，95% ee。
• 温度：0°C略提升ee至97%，但产率降至75%；最终选25°C。
• 无酸或无催化剂：反应几乎不发生，证明两者必需。

三、结果与底物范围

底物范围（Table 2）：

• 芳基炔酰胺（3b-3o）：卤素、烷基、CF₃、OMe、Ph等取代基兼容，产率54-86%，ee 87-98%；无明显电子效应，但邻位位阻（如3p, 3r）降低ee。
• 萘基/多取代芳基（3q, 3s）：良好兼容。
• 杂芳基（3t, 3u）：产率略降，ee维持高。
• 烷基炔酰胺（3v-3y）：产率好，ee好；复杂分子（如3x）也适用。
• 喹啉修饰（3z, 3aa）：电子效应兼容；替换为噁唑啉（3ab）显著降低效率，证明π-π堆积关键。
• 取代巴比妥酸酯（3ac, 3ad）：环己基好（88%产率，90% ee）；甲基差（酸性强影响交换）。

合成应用（Scheme 2）：

• 克级反应：3a (81%产率，92% ee)。
• 衍生化：氧化得γ-内酰胺4；功能化得硫醚5（高产率，ee维持）；炔基还原得烯烃6。
• 无炔基底物（不饱和酰胺）：反应性极低，证明炔基必要。

整体：反应在温和条件下进行，底物兼容性广，产物具有生物活性潜力。

四、机理研究

控制实验（Scheme 3a）：

• 无钠底物（2a-H）：产率和ee低。
• 有钠底物（2a）：需HA IV和 V协同；缺一不可。
• 证明：HA IV仅在钠盐存在时参与，排除四元中间体。

动力学实验（Scheme 3b）：

• Path-B（无交换）：快速完成，但副产物多。
• Path-A（有交换）：速率慢，证明质子交换为速率决定步。
• Path-C（无催化剂）：速率更慢，证明催化剂促进交换。

手性质子穿梭——HA IV、Cat. V和2a快速结合，促进交换生成活性核亲体A-2a和钠盐HA IV（Scheme 4）。

DFT计算（Scheme 5）：

Scheme 5 通过 DFT 计算系统比较了两条竞争性反应路径，用以阐明轴手性催化剂如何在分子层面实现高对映选择性的来源。计算结果表明，反应的立体分化并非发生在最初的成键步骤，而是集中体现在随后的质子转移阶段。

在有利路径中，底物与轴手性催化剂之间能够形成稳定的氢键网络，催化剂作为“质子穿梭体”参与关键的质子迁移过程，使过渡态呈现出更紧凑、能量更低的构象。相反，在不利路径中，质子转移需要经历构型不匹配的中间体，氢键作用显著减弱，导致对应过渡态能垒明显升高。

能量差异的累积最终放大为显著的对映选择性偏好，计算得到的 ΔΔG‡ 与实验观察到的 ee 值保持良好一致性。

扭曲/相互作用分析（Scheme 6）：

• TS1 vs TS1'：扭曲能（ΔE_dist）主导，TS1较低（ΔE_a低6 kcal/mol）；尽管TS1'相互作用更强，但催化剂扭曲导致TS1为主对映体。

机理证实：手性质子穿梭抑制副反应，实现高选择性。

五、结论与展望

本文通过轴手性苯乙烯型有机催化剂实现了螺环巴比妥酸的不对称构建，其核心贡献并不仅在于反应本身，而在于提出并验证了“手性质子穿梭”这一不对称诱导模式。该工作表明，在涉及多步转化和可逆过程的体系中，质子转移并非单纯的伴随步骤，而是可以成为决定立体选择性的关键环节。这一认识为轴手性催化剂的功能拓展提供了新的视角，也为复杂螺环及多官能团分子的构建提供了可借鉴的设计思路。

文案&审核：小C

文章链接：https://doi.org/10.1021/acscatal.5c07532