苯并咪唑（Benzimidazole）是药物化学中重要结构，广泛存在于抗寄生虫、抗肿瘤、抗病毒等临床药物中。然而，看似成熟的苯并咪唑合成，其实长期受制于高能垒、金属残留、条件苛刻和规模受限等现实问题。

近期，曲阜师范大学文江伟&河南大学刘士晗团队在 Organic Letters 发表研究，提出了一种全新的解决思路——

可见光驱动的 B→C 原子置换（atom swap）骨架编辑策略，在无光催化剂、无金属条件下，高效合成苯并咪唑类药物分子。

 

一、研究背景

 

1、传统缩合法

 

o-苯二胺 + 醛 → 苯并咪唑

→ DFT 计算表明反应能垒 > 67 kcal/mol

→ 必须高温/强氧化条件，官能团兼容性极差

 

2、 金属或光催化方法

 

虽能降能垒，但会引入：

❌ 金属残留（API 纯度问题）

❌ 紫外光源（安全与放大困难）

❌ 规模放大受限

👉 核心矛盾：

能垒 ↓ ≠ 工艺友好 ↑

二、研究思路

 

作者跳出“从零构建苯并咪唑”的思路，转而采用单原子级骨架编辑（skeletal editing）：

 

1、实验设计

 

以稳定的含硼杂环——二氮硼杂环为起点

通过 B → C 原子置换，一步“换骨”生成苯并咪唑

 

2、 本质上：

 

不是“搭建苯并咪唑”，而是“改造已有骨架”

 

3、反应特点

 

✅ 无光催化剂、无金属

✅ 可见光（白光 LED）驱动

✅ 空气条件即可进行

✅ 醇溶剂参与反应启动

✅ 最高实现 100 mmol 规模

 

4、 机理解析

 

作者通过实验、同位素标记、自由基捕获及 DFT 计算，系统研究了可见光驱动的 B→C 原子置换过程。实验显示，醇溶剂对反应至关重要，可降低能垒并促进醛的 C–O 键插入 N–B 键，触发骨架重排。随后，体系经历脱硼：硼被去除，醛碳嵌入骨架，实现单原子级骨架编辑，同时绕开传统高能垒问题。去硼中间体在可见光下被激发，并与氧气发生单电子转移，生成超氧自由基，推动氧化脱氢，最终形成芳香化苯并咪唑。¹³C 同位素标记确认 C2 位碳来源于醛；自由基捕获实验证实氧气和单电子转移的关键作用。整体来看，该反应是 溶剂协同活化 + 光激发 + 氧化驱动的原子置换骨架编辑过程。

 

三、实验结果

 

1、 底物适用性

 

芳香醛、脂肪醛、杂环醛

含 酚羟基、炔基、烯基、卤素、硝基 等敏感基团

各类 NBN 骨架均适用

2、 药物分子合成

 

成功合成多种已知药物：

Thiabendazole（90%）

Bendazole（83%）

Fuberidazole（77%）

Ridinilazole（36%）

共构建 65 个化合物，覆盖 15 类药物骨架

四、总结与展望

 

该文章报道了一种可见光驱动的 B→C 原子置换骨架编辑策略，以稳定的含硼杂环为起点，在无金属、无光催化剂条件下高效构建苯并咪唑骨架。该方法通过醇溶剂协同活化、脱硼重构及光诱导氧化脱氢等过程，成功绕开传统缩合反应的高能垒限制，表现出优异的官能团耐受性和良好的放大潜力，并已应用于多种已知药物分子的直接合成。该研究不仅拓展了骨架编辑在含硼杂环体系中的应用边界，也为绿色、可放大的苯并咪唑类药物合成提供了新的思路。

 

文案&审核：小C

文章链接：https://doi.org/10.1021/acs.orglett.5c03878