在当代药物分子设计中，提升分子的三维结构特征已成为重要趋势。相比于平面芳香结构，富含 sp³ 碳的小环骨架能够显著改善分子的构象多样性与空间占据方式，从而在提高代谢稳定性、优化受体结合模式等方面展现出独特优势。其中，环丁烷及其含氮衍生物因兼具尺寸紧凑与构象刚性，逐渐成为药物化学中备受关注的关键结构单元。然而，正是由于环丁骨架本身的张力与反应活性受限，其多取代、尤其是区域可控的官能化构建长期面临挑战。如何在保持骨架完整性的同时，高效引入多个功能基团，仍是合成方法学亟待解决的问题。

一、研究背景

近年来，高张力小分子作为“反应性储能单元”在有机合成中受到广泛关注。其中，双环[1.1.0]丁烷（bicyclo[1.1.0]butane，BCB）凭借其极高的环张力，可在温和条件下发生 C–C σ 键断裂，并以张力释放为驱动力实现骨架重组，为构建多取代环丁化合物提供了新的反应范式。

尽管如此，已有研究多集中于利用 BCB 实现单一官能化过程，如构建 C–C 或 C–N 键；而通过一次反应同时引入卤素与含氮官能团、实现区域选择性的 1,3-双官能化仍鲜有报道。这一空白在一定程度上限制了 BCB 张力释放策略在药物相关环丁胺骨架构建中的进一步应用。在这一背景下，作者尝试将张力释放反应与具有双功能潜力的含氮试剂相结合，发展一种无需催化剂、可一步实现 1,3-卤-羟胺化的新反应模式。

二、研究思路

作者受到变旋酰胺（anomeric amide）试剂在烯烃 1,2-卤-羟胺化反应中表现出的自由基双官能化能力的启发，设想将该类试剂与 BCB 结合，借助张力释放过程，实现：

• 无需金属或光催化剂
• 一步式引入卤素与羟胺基团
• 高区域选择性的 1,3-双官能化

最终成功建立了一种张力释放驱动的 1,3-卤-羟胺化新反应模式。

三、主要结果｜反应特征与底物适用性

• 反应在 温和条件、惰性气氛、无任何催化剂下即可高效进行
• 各类 BCB-酰胺、酯取代底物均表现出良好适用性
• 不同取代的 N-保护 O-活化羟胺试剂均可顺利参与反应
• 以优异的区域选择性构建 1,1,3-三取代环丁胺
• 反应可顺利放大至克级规模，显示出良好的合成潜力

四、机理解析

控制实验与自由基捕获实验表明，该反应经历 自由基链式机理。反应首先由变旋酰胺中 N–卤键均裂，生成 N-中心自由基与卤自由基。随后，电亲性的 N-自由基选择性进攻 BCB 的高张力 C–C σ 键，在张力释放驱动下形成新的 C–N 键，并产生稳定的碳自由基中间体。

该中间体随后与卤自由基偶联，或被另一分子变旋酰胺捕获，最终得到 1,3-卤-羟胺化产物。BCB 本身的类双自由基特性，有效降低了极性失配带来的反应能垒，是该反应能够顺利进行的关键。

五、合成拓展

所得 1,3-卤-羟胺化环丁胺并非反应终点：

• 在酸性条件下可重排生成 吡咯衍生物
• 羟胺结构可作为 稳定的“形式亚硝基/亚胺前体”，用于后续金属催化氮插入反应
• 卤素位点可进一步进行取代、偶联等转化

充分体现了该方法在 后期官能化与药物分子构建中的应用潜力。

六、总结与展望

该研究工作发展了一种张力释放驱动的 1,3-卤-羟胺化反应新模式，在无催化条件下实现了 BCB 的高区域选择性双官能化，为多取代环丁胺的高效合成提供了全新思路。该策略不仅拓展了变旋酰胺试剂在自由基化学中的应用边界，也进一步丰富了 BCB 张力释放反应在药物相关骨架构建中的方法学体系。

文案&审核：小C

文章链接：https://doi.org/10.1021/acs.orglett.5c04047