论文报道了一种钌催化的串联还原烷基化反应，用于将吡啶融合的N-杂芳烃（如喹啉）转化为饱和氮杂环（如N-烷基四氢喹啉，THQ）。创新性地使用烷基甲酸酯（HCO₂R）作为转移氢烷基化试剂，LiI作为促进剂。反应通过甲酸酯的C–C σ键断裂，生成氢负离子（hydride nucleophile）和烷基正离子（alkyl electrophile），实现同时还原和烷基化。特点包括：基底范围广、化学选择性高、仅产生CO₂作为副产物（原子经济、环保）、无需外部氢源或基底。

一、研究背景

金属催化的氢烷基化在有机合成中广泛应用，可原子经济地实现不饱和键（如C=C或C=N）的还原和功能化。但传统方法依赖C–H键活化，基底有限。转移氢烷基化使用牺牲供体（如烯丙醇、苯并噻唑、Hantzsch酯）改善，但往往产生废物。气体连接子（如N₂、CO₂）更环保，烷基甲酸酯作为CO₂连接子的转移试剂新兴，但多位点功能化控制困难。吡啶融合N-杂芳烃的还原烷基化挑战大，因其热力学稳定、金属催化剂失活。作者提出烷基甲酸酯作为双功能试剂，生成烷基电正体激活N-杂芳烃，随后氢负离子还原，产生易氢化的烯胺，最终脱CO₂。

二、方法与优化

• 标准条件：N-杂芳烃（5 mmol）、烷基甲酸酯（0.5 mmol）、甲酸（0.6 mmol）、[Ru(p-cymene)Cl₂]₂（5 mol %）、LiI（50 mol %）、2-甲基四氢呋喃（2-MeTHF，1.5 mL）、120 °C、12 h、空气氛围、压力管。
• 优化细节（Table 1）：初始无LiI无产物；LiI（50 mol %）产率93%；其他碘盐（如NaI、KI）产率低；降低催化剂、温度或时间产率降；无Ru催化剂产率18%。溶剂筛选确认2-MeTHF最佳（生态友好）。
• 绿色指标：原子经济6%、原子质量效率63.4%、碳效率87.4%、反应质量效率63.2%。CO₂可捕获为苯甲胺苯甲基氨基甲酸盐（16），用于其他转化。

三、底物范围（Scheme 2）

• 喹啉变体（1a–z）：兼容电子给体（Me、OMe、OH）和吸体（Cl、Br、NO₂、CO₂Me、OCOPh、C≡CPh）取代，产率33–93%（电子吸体稍高）。保留易还原基团，展示高化学选择性。扩展到吡烯-、氨基取代喹啉。
• 甲酸酯变体（2a–x）：苯甲基甲酸酯（电子富/贫、卤素、炔烃、杂环如噻吩、吡啶）、脂肪族（Me、Et）、次级苯甲基，产率83–93%。双甲酸酯生成双THQ（4aq）。2,3-二取代喹啉生成trans-二立体异构体。
• 其他N-杂环：吖啶、1,10-菲咯啉、苯并[h]喹啉（5a–d，产率高）；吡啶（5e–i，71–84%）。异喹啉不兼容。

四、合成应用与晚期修饰（Schemes 3–4）

• 晚期修饰（Scheme 3）：药物片段装饰喹啉（如naproxen、ibuprofen、oxaprozin、fenofibric、gemfibrozil、bezafibrate、borneol、adamantane），产率79–85%（6a–i），保留功能团。
• 衍生化（Scheme 4）：N-苯甲基THQ（6g）氧化为lactam（7，86%）；一锅法合成cuspareine（11，89%）；双键喹啉生成12（87%）。中间体用于paroxetine（13）、HDAC抑制剂（14）、组胺H3受体拮抗剂（15）。克级合成4a（5 g，78%）。
• 氘代：使用D-甲酸生成氘代THQ（D4a–D4c、D4al、D11，74–91%，C3位氘代74–91%），提升代谢稳定，用于药物开发。

五、机理研究（Scheme 5）

• 控制实验：喹啉盐（1a-I1）、1,2-DHQ（1a-I2）、THQ（1a-I3）独立反应均生成4a，确认路径。无LiI无反应；LiI与2a生成苯甲基碘（67%）。12-冠-4或NaI降低产率，确认Li⁺作用。Hg测试确认均相催化。
• 络合物：分离Ru-甲酸盐桥络合Ru-I（71%），用作催化剂产率91%。
• 同位素：D-喹啉（D-1a）显示C4（25% D）、C2（61% D）掺入，支持1,2-DHQ中间体和烯烃异构化（无交叉）。无自由基抑制影响，排除MHAT路径。
• 动力学：一阶于喹啉和催化剂，零阶于甲酸酯。电子吸取代喹啉速率快。
• 拟议机理（Scheme 6）：LiI活化甲酸酯生成烷基碘和LiHCO₂；Ru形成氢化物Ru-I并脱CO₂；烷基碘形成喹啉盐；Ru-H还原为1,2-DHQ，异构化为1,4-DHQ；甲酸/Ru氢化生成产物，再生Ru-I。

六、意义与总结

该方法提供了一种原子经济、绿色可持续的策略，克服传统还原烷基化的局限（如氢气依赖、选择性差、废物产生和功能团不兼容）。通过利用廉价易得的烷基甲酸酯作为转移试剂，仅释放CO₂作为可再生副产物，该协议不仅提升了反应的环境友好性，还实现了高化学选择性和广谱适用性，特别适用于吡啶融合杂环的精准功能化。这些杂环是药物、农药和材料科学中的核心骨架，因此该策略在药物发现中具有显著潜力，能加速晚期多样化、氘标记化合物的合成，以及生物活性分子的快速迭代开发。此外，氘代变体的高效制备进一步扩展了其在药代动力学研究中的应用，支持信息包括详细实验协议、NMR/质谱数据、X射线晶体结构和绿色化学指标评估，整体上标志着转移氢烷基化领域的一个重要进步，有望推动可持续有机合成向工业级转型。

文案&审核：小C

文章链接：https://doi.org/10.1021/acs.orglett.5c04055