复杂天然产物的全合成不仅是有机合成方法学的“试金石”，也是推动新反应、新策略发展的重要动力。尤其对于多环、桥环和笼状骨架体系而言，如何在有限步骤内高效构建高度张力化的核心结构，始终是该领域面临的核心挑战。传统逐步式关环策略往往步骤冗长、立体控制困难，且在后期容易因构象受限而导致反应失败。在这一背景下，级联反应（domino/cascade reactions）因其能够在一次操作中连续形成多个化学键、快速提升分子复杂性，逐渐成为复杂天然产物合成中的重要工具。特别是过渡金属催化的不对称级联过程，为高张力多环骨架的精准构建提供了新的可能。

Acoapetaludine A 正是检验此类策略有效性的理想目标分子。其高度拥挤的多环笼状结构，对骨架搭建顺序与立体控制提出了极高的要求，也为创新型合成策略的展示提供了舞台。

一、背景与挑战

二萜碱是结构复杂的天然产物，主要来自乌头属、飞燕草属等植物，用于传统中药治疗疼痛和心血管疾病。C₂₀-二萜碱亚类骨架多样，包括9大类和38亚型。Acoapetaludine A属homonapelline型，具6/6/6/5/6/5/6七环系统、11个立体中心（包括3个季碳）。其独特醚环（G环）嵌入多环桥联骨架，合成难度大。现有napelline型碱合成有限（如Wiesner的45步、Qin's liangshanone、Ma的8个碱），需新策略。作者识别napelline骨架中的潜在桥联三环核心，设计Rh级联构建。

二、方法与优化（Table 1）

• 反应：从2,2-二取代1,3-环己二酮（如7a）经Rh催化的多米诺环化生成桥联三环（如6a）。
• 优化：模型底物7a，使用[Rh(cod)OH]₂在1,4-二氧六环/H₂O、rt下得6a（64%）。手性配体筛选：磷配体（如BINAP L1）在高温下得中产率、高ee；手性二烯L5最佳，rt、1 h得80%、99% ee。[Rh(C₂H₄)₂Cl]₂作为前体。
• 条件：底物（25 mmol）、L5（0.15 equiv）、[Rh(C₂H₄)₂Cl]₂（0.05 equiv）、PhB(OH)₂（3 equiv）、KOH（0.5 equiv）、1,4-二氧六环/H₂O、rt。

三、基底范围（Table 2）

兼容不同取代基和环大小，得6a–6f（合理产率、中等到优ee）。含OBN的消旋底物经动力学拆分，得6g–6i（C20位不同构型，二体异构体均富集ee）。展示方法通用性，用于后续全合成。

四、全合成路线（Scheme 2 & 3）

•  起始与手性建立
  以 1,3-环己二酮 8 为起始原料，经单烷基化得到 10，随后通过 Pd 催化 Trost 不对称烯丙基烷基化 构建关键手性中间体 7g（73%，重结晶后 >99% ee，X 射线确定绝对构型）。
•  桥环核心构建
  中间体 7g 在优化的 Rh 催化条件下发生多米诺环化，高效生成桥环三环骨架 6g（91%），一次反应完成核心骨架搭建。
•  关键官能团调整
  6g 经选择性还原、脱水及保护等操作，逐步引入所需氧化态，并通过氢硼化–氧化与 IBX 氧化转化为关键醛 16。
•  E 环形成（级联反应）
  醛 16 经还原胺化得到 17，随后在氧化条件下生成 5；在碱性条件下发生 去保护 / 逆 aldol / 分子内 Mannich 级联反应，一步构建 4。
•  C/G 环拼装
  中间体 4 经官能化得到 21，再通过 Stille 偶联引入二烯单元，随后在 AlCl₃ 催化下发生分子内 Diels–Alder 反应，构建桥环结构 endo-2。
•  D 环构建
  endo-2 经环丙烷化与酸促选择性开环，利用键长差异实现定向断裂，完成 D 环骨架 的构建。
•  末端修饰与完成合成
  经 α-亚甲基化和还原后，在选择性氧化条件下得到 Acoapetaludine A（1） 及少量 11-epi 异构体，结构通过谱图与 X 射线确认。

五、意义与总结

该工作扩展了Rh级联反应的应用，提供了一种高效构建复杂桥联三环的策略，不仅适用于napelline型二萜碱的多样合成，还可能推广到其他类似的多环笼状天然产物骨架的构建。acoapetaludine A的全合成以20步完成（最长线性序列），整体产率合理，立体控制出色，充分展示了级联策略在克服复杂分子高张力骨架和功能团兼容性挑战中的强大潜力。

文案&审核：小C

文章链接：https://doi.org/10.1021/jacs.5c18189