本论文题为《Encapsulation of ²¹¹At(Ø)⁺ into a Nanoscale Covalent Organic Framework Prevents Deastatination In Vivo》，发表于Journal of the American Chemical Society (JACS)，DOI: 10.1021/jacs.5c14889。作者团队由Linwei He、Xijian Chen、Zhuowei Zhang等17位研究者组成，通讯作者包括陈龙、苏静、李飞泽以及王殳凹。

该工作聚焦于放射性核素²¹¹At在靶向α治疗（Targeted Alpha Therapy, TAT）中的潜在应用，特别针对传统共价键（如C-Ar-At键）易受氧化断裂导致的脱astatin（deastatination）问题，提出了一种创新的非共价封装策略。通过将氧化态²¹¹At(Ø)⁺（At⁺或AtO⁺）封装于纳米级双离子型共价有机框架（Zwitterionic Vinylene-linked Covalent Organic Framework, ZVCOF）中，利用协同的多重非共价相互作用（如配位键、π-阳离子相互作用和孔道限制）实现高效标记和高稳定性。

一、研究背景

²¹¹At在TAT中的优势：

• 高能量α粒子（9和7.5 MeV），线性能量转移（LET）~100 keV/μm，适合杀伤癌细胞。
• 生产易得：使用中能回旋加速器轰击自然丰度²⁰⁹Bi。
• 临床试验显示安全性和疗效（如单克隆抗体、氨基酸和小分子抑制剂）。

主要挑战：脱astatin，导致游离²¹¹At积累于甲状腺/胃，引起脱靶辐射。传统标记依赖亲电/亲核取代形成C-Ar-At键（Scheme 1a），但该键易氧化断裂（ROS或细胞内环境），或形成卤键延长键长，促进脱astatin（尤其是溶酶体酸性环境）。

现有替代方案（如邻位取代或B-At键）受限于合成复杂或药代动力学差。作者指出氧化At(Ø)⁺的协调化学潜力未被充分利用：At(Ø)⁺在水溶液中稳定，可作为Lewis酸与电子供体配位，提供抗ROS保护和动态自修复。但痕量水平下动力学障碍大，难以形成离散络合物（Scheme 1c）。

解决方案：使用ZVCOF作为预组织框架（Scheme 1d-e），磺酸盐阴离子作为At(Ø)⁺结合位点，结合多齿配位、π-阳离子和孔道限制，实现高效标记。

二、研究方法

• ZVCOF合成：通过Aldol缩合反应，使用内盐单体PSTMP（N-磺丙基-2,4,6-三甲基吡啶鎓）和TFPT（1,3,5-三(4-甲酰苯基)三嗪）（Figure 1a）。
• 表征：PXRD（粉末X射线衍射）、FTIR（傅里叶红外光谱）、N₂吸附/脱附等（Figure 1b-e）。

• 放射标记：²¹¹At生产自²⁰⁹Bi(α,2n)²¹¹At反应。标记过程：简单混合ZVCOF与氧化/还原条件下²¹¹At（使用NCS氧化或抗坏血酸钠还原）。RCY通过Radio-TLC测定。
• 稳定性测试：Fenton条件（模拟ROS）和肝微粒体酶孵育。
• 理论计算：DFT（密度泛函理论）用于吸附能（ΔE_ad）、能量分解分析（EDA）和AIMD模拟At(Ø)⁺在ZVCOF中的行为。
• 生物实验：PEG-FA修饰ZVCOF形成纳米药物。细胞毒性（MTT法，4T1细胞）、生物分布（micro-SPECT/CT，4T1荷瘤小鼠）、疗效（瘤体积、生存曲线、H&E染色）。

比较组包括²¹¹At-TM-TPT-COF（无双离子基团）和²¹¹At-ATE-NHS（传统C-At键）。

三、主要结论

• ZVCOF 通过 PSTMP 与 TFPT 的 Aldol 缩合反应成功合成，得到高度结晶的纳米级双离子型乙烯连接框架。PXRD 实验谱与模拟高度一致，证实 AA 堆叠结构；FTIR 显示醛基消失和新 C=C 键生成；N₂ 吸附表明比表面积 62 m²/g，孔径 12.72–15.70 Å，开放孔道适合 At(Ø)⁺ 封装。
• 放射标记结果显示，氧化条件下²¹¹At(Ø)⁺-ZVCOF RCY 达 92%，标记时间 <2 min；还原条件下 RCY ≈75%。单体 PSTMP 仅 36%，凸显框架预组织优势。标记对 pH 1–7 和多种氧化剂耐受良好，RCY 均 >90%。
• 稳定性测试：在 Fenton 条件下（模拟 ROS）3 h 后放射纯度仍 84%；肝微粒体酶中 24 h >70%。远优于传统 ²¹¹At-ATE-NHS（46%/42%）和无双离子 COF（29%/18%），证明多重非共价作用（配位、π-阳离子、孔道限制）的保护效应。
• 理论计算揭示：At(Ø)⁺ 优先与磺酸盐结合，双层框架吸附能更强；EDA 显示轨道相互作用主导；AIMD 模拟确认稳定 At-O 键（34–2.42 Å），300 K 下长期稳定，具备动态自修复。

• 构建 PEG-FA 修饰纳米药物 ²¹¹At(Ø)-ZVCOF-PEG-FA：粒径 ~100 nm，血清稳定 >90%，对 4T1 细胞呈剂量依赖毒性。动物实验显示肿瘤高滞留（6 h 时 3% ID/g），甲状腺/胃积累极低，几乎无脱astatin；治疗后瘤体积减小 77%，中位生存延长至 24 天，无明显毒性。该预组织、多齿配位与协同非共价策略实现了高效、快速痕量标记，并显著提升抗脱astatin能力，为下一代靶向 α 治疗提供了模块化潜力平台。

四、总结

该工作提出了一种范式转变的放射标记策略，利用预组织的双离子型共价有机框架（ZVCOF）通过协同多重非共价相互作用（配位、π-阳离子和孔道限制）稳定封装阳离子型²¹¹At(Ø)⁺，显著克服了传统C-Ar-At共价键易氧化断裂导致的脱astatin问题。该方法实现了极高的放射化学产率（RCY ≥90%）、超快标记动力学（≤2 min）和优异的在体稳定性，远超临床金标准²¹¹At-SAB。理论计算与实验结果共同证实，ZVCOF的预组织多齿配位环境赋予了At(Ø)⁺动态自修复能力和抗ROS保护效应；进一步构建的PEG-FA修饰纳米药物在4T1荷瘤小鼠模型中展现出高效肿瘤滞留、低脱靶积累和显著疗效（瘤体积减小77%，生存期延长）。这一策略为下一代靶向α治疗药物提供了坚实、模块化的平台，推动²¹¹At在精准肿瘤学中的临床转化。

文案&审核：小C

文章链接：https://doi.org/10.1021/jacs.5c14889