在有机合成化学中，烯烃的氢官能团化反应因其原子经济性高、原料易得，始终处于核心地位。长期以来，研究者已经能够熟练地通过传统的1,2-加成模式，在相邻的碳原子上精确构建手性中心。

然而，当目光从相邻转向间隔，尝试在非相邻的1,3-位点同时构建立体中心时，合成难度便呈现出指数级增长。清华大学李必杰教授团队在《Nature Chemistry》上发表重磅研究，提出了一种全新的Directing Relay策略。

一、研究背景

尽管合成化学已取得了巨大的进步，但在处理特定底物和特定位点时，依然存在三大技术瓶颈：

1. 位置选择性的困境： 相比于研究成熟的1,2-官能团化，1,3-氢官能团化要求氢原子和目标官能团分别加在1位和3位，中间隔着一个亚甲基。这种跨位点的转化不仅要求催化剂具备远程迁移能力，更要求其在迁移后能精准定位，避免生成复杂的异构体副产物。
2. 双重立体中心的协同挑战： 该反应的核心难点在于：必须在同一步反应中，同时锁定两个非相邻立体中心的绝对构型（对映选择性）与相对构型（非对映选择性）。任何一个步骤的失控，都会导致四种可能的立体异构体混杂，极大地增加了分离难度。
3. 底物惰性： 该研究工作聚焦于非活化三取代烯烃。相比于末端烯烃或活化烯烃，这类底物空间位阻巨大且电子效应不显著，普通的催化体系往往面临活性低、选择性差的僵局。

二、主要内容

研究团队提出了一种不解离的接力导向模式，利用铱（Ir）催化剂在同一底物分子上连续完成两次精准控制：

1. 第一步：对映选择性 C-H 键活化

• 底物分子中的酰胺基团首先捕捉铱催化剂，引导其精准对位移的亚甲基 C-H 键进行断裂。
• 通过对映选择性的 C-H 键迁移，生成一个含手性烯丙基的金属中间体。
  2. 第二步：区域与立体选择性氢官能团化
• 关键点：酰胺基团在第一步完成后并不脱离金属中心，而是继续作为导向基，引导催化剂对新生成的双键进行加成（如氢炔化）。
• 这种“接力”确保了第一步产生的手性信息被完美保留，并协同决定了第二个手性中心的构型。

三、机理研究

论文通过严密的实验和计算手段论证了机理的准确性：

• π-烯丙基-金属氢化物中间体：通过同位素（氘代）标记实验观察到，氢原子是从α位特异性转移到γ位，证实了反应是经过π-烯丙基中间体路径，而非简单的异构化。
• 非解离性验证：交叉实验证明，反应过程中催化剂始终与导向基团结合，没有发生底物交换，这是实现高非对映选择性的根本保证。
• 反应速率控制：动力学研究表明，后续的官能团化步骤速度足够快，有效抑制了中间体发生 π-σ-π翻转导致的消旋化。

四、实验结果与合成表现

• 底物适用性：

• 适用于多种 γ,γ-二烷基三取代烯烃以及含芳基的烯烃。
• 支持多种亲核试剂（如末端炔烃），实现了1,3-氢炔化。
  • 高选择性指标：
• 产率普遍较高（最高 >90%）。
• 非对映选择性通常大于 20:1。
• 对映选择性普遍大于 99%。
  • 立体发散性合成：
• 通过改变起始烯烃的几何构型（E 或 Z 异构体）或变换手性配体的对映体，研究者可以定向合成 1,3-立体中心的所有四种可能的非对映异构体。

五、总结

该研究创新性地提出了Directing Relay新概念，打破了传统导向基团仅能辅助单步反应的局限，为开发多中心、远端手性控制反应开辟了全新方式。通过将原本“难以兼顾”的远程氢迁移转化为高度受控的接力过程，该方法不仅实现了非活化三取代烯烃的精准转化，更为构建含手性炔基的 1,3-多中心分子提供了极为高效、简洁的路径。

文案&审核：小C

文章链接：https://doi.org/10.1038/s41557-025-01936-3