手性 α-氨基酸及其衍生物是现代医药化学、农药开发以及功能材料领域中不可或缺的部分。在药物分子中引入手性氨基结构，往往能显著提升其生物活性与靶向性。然而，如何从最基础、最易得的化工原料出发，通过简洁、绿色的路径构建这些复杂的手性中心，始终是研究者追求的目标。

长期以来，通过脱羧官能团化构建碳-碳键已成为合成化学的热点。但面对活性极高、极易消旋的脂肪族自由基，如何精准控制其加成过程中的立体化学，依然是一道极具挑战性的难题。近日，夏国钦团队在JACS上发表重要进展巧妙地将光催化与手性铜催化相结合，为脂肪族羧酸向高附加值手性氨基酸的转化提供了全新方案。

一、研究背景

手性α-氨基酸及其衍生物在医药和生命科学领域至关重要。传统的合成方法往往依赖于昂贵且复杂的原料或多步转化。能否直接利用自然界中廉价、来源广泛的脂肪族羧酸，通过脱羧产生烷基自由基，并将其精准地转接到亚胺上？

这一设想的难点在于：自由基极高且难以控制。要实现这一转化，必须同时解决自由基的高效产生、对映选择性的精准诱导以及体系的氧化还原平衡。

二、主要内容

该研究构建了一个精妙的氧化还原中性协同催化体系：

1. 吖啶（Acridine）有机光催化剂：

• 作用：作为光敏捕手。在可见光照射下，吖啶进入激发态，通过单电子转移（SET）过程从羧酸根阴离子中夺取一个电子。
• 结果：羧酸发生脱羧，产生高度活泼的一级、二级或三级烷基自由基。
  2. 手性铜（Cu）催化剂：
• 配体设计：采用了手性双噁唑啉（BOX）或其衍生物。
• 双重功能：铜中心首先与亚胺配位，通过拉电子作用显著增强其亲电性（活化亚胺）；与此同时，手性双噁唑啉配体在铜原子周围构筑了一个高度专一的手性空腔。
• 立体控制：生成的烷基自由基进入该手性环境，受限地进攻铜活化的亚胺中间体。这种“金属/配体”对手性中心的联合控制，确保了加成步骤的高对映选择性。

三、实验亮点与机理实证

• 立体发散性合成：该体系展现了极强的立体化学可编程性。通过简单地切换手性配体的对映异构体，可以精准合成含有多个手性中心分子的全套非对映异构体。
• 一锅法转化：反应支持直接以醛、胺和羧酸为原料，在原位生成亚胺的同时完成脱羧偶联，极大地提升了合成效率。
• 稳定性与普适性：研究通过机理实验（如自由基捕获、猝灭实验和DFT计算）证实，该反应不依赖额外的氧化剂或还原剂，且对多种药物分子的后期官能团化具有极佳的兼容性。

四、总结

该研究通过巧妙整合吖啶光催化与手性铜催化体系，成功开发出一种模块化的手性 α-氨基酸及其衍生物合成新方法，该反应以廉价易得的脂肪族羧酸、醛和胺为起始原料，在光诱导的氧化还原中性条件下，突破了高活性烷基自由基在不对称成键过程中的立体控制难题，实现了极佳的对映选择性和立体发散性，为复杂生物活性分子的高效构建提供了一种原子经济、条件温和且极具实用价值的合成新策略。

文案&审核：小C

文章链接：https://doi.org/10.1021/jacs.5c22180