一、研究背景

六氢环戊并[b]呋喃（HCPF）结构广泛存在于天然产物和药物分子中，如HIV-1蛋白酶抑制剂GRL-0489A、CC趋化因子受体2(CCR2)拮抗剂等，具有重要的生物活性。目前合成HCPF的方法多依赖烯基醇的亲电环化或氧连接烯基卤化物的自由基级联环化，但这些方法需要多步制备环前体，步骤和原子经济性较低。自由基介导的环化反应因反应条件温和、官能团耐受性好，成为快速构建复杂环分子的理想策略，已有研究以1,n-烯炔(n=6/7)为底物，通过[2+2+1]环加成实现含环戊烯多环化合物的合成，但1,n-烯酮的[2+2+1]环加成尚未实现，核心瓶颈在于碳中心自由基对羰基的加成在热力学上不利。因此，开发从简单无环原料直接、高效合成多取代HCPF的新方法具有重要意义。

二、研究核心问题

1. 如何突破碳中心自由基对羰基加成的热力学障碍，实现1,6-烯酮与α-溴羰基化合物的[2+2+1]环加成反应？
2. 该环加成反应的自由基级联机制如何调控，尤其是极性不匹配的1,5-氢原子转移（1,5-HAT）和季碳中心的Sₙ2环化过程？
3. 如何拓展反应底物范围，实现具有高非对映选择性的氟烷基化HCPF衍生物的高效合成？

三、研究方法

1. 反应条件优化：以三氟甲基化1,6-烯酮（1a）和二乙基溴丙二酸酯（2a）为模型底物，考察光催化剂（4CzIPN、fac-Ir(ppy)₃等）、添加剂（LiCl、MgBr₂等）、溶剂等对反应产率和非对映选择性的影响。
2. 底物范围考察：系统研究不同取代基的1,6-烯酮（含螺环、苯环连接、氟烷基取代等）与α-溴羰基化合物的反应兼容性，验证反应普适性。
3. 机理探究：通过添加自由基捕获剂（TEMPO、1,1-二苯乙烯）进行控制实验，结合中间体分离与表征，明确反应关键中间体；利用DFT计算（M06-2X/6-311+G(d,p)-SMD水平）模拟反应路径，计算能量壁垒，揭示反应热力学驱动因素。
4. 结构表征：通过¹⁹F NMR、单晶X射线衍射等手段确认产物结构及立体化学，验证顺式HCPF的构型。

四、主要内容

1. 反应条件优化与核心结果

- 最优反应条件：以fac-Ir(ppy)₃为光催化剂、0.5 equivMgBr₂为添加剂、乙腈为溶剂，24 W蓝光LED照射12 h后，加入1.5 equivK₂CO₃室温搅拌8 h，模型产物3a产率达86%，非对映选择性>20:1 dr。

- 无催化剂时仅检测到痕量产物；MgBr₂作为添加剂可显著提升反应效率，其他添加剂（如LiCl、LiOAc）效果较差。

2. 底物范围与官能团耐受性

- 1,6-烯酮底物：螺环类1,6-烯酮反应产率62%~89%，立体选择性优异（>20:1 dr）；苯环连接的三氟甲基化1,6-烯酮具有良好兼容性，无论芳环带有吸电子基团（CF₃、CN）还是给电子基团（烷氧基），均能以中等至高产率得到三环产物；二氟甲基化、五氟乙基化取代的1,6-烯酮可顺利反应，产率62%~73%。

- α-溴羰基化合物：二乙基溴丙二酸酯、溴代丙二酸叔丁酯、溴代乙酰乙酸甲酯等均能参与反应，得到目标产物；但苯甲酰基溴乙酸乙酯、溴代丙酸乙酯等无法生成预期产物。

- 特殊底物：双1,6-烯酮可发生双重[2+2+1]环加成，一步生成五环化合物3s；环己烯连接的1,6-烯酮反应后内部碳碳双键保持不变，产率51%。

3. 反应机理与热力学分析

- 自由基级联过程：激发态光催化剂Ir³⁺*与α-溴羰基化合物（2a）发生单电子转移（SET），生成α-羰基自由基和溴阴离子；α-羰基自由基对1,6-烯酮的碳碳双键加成得到烷基自由基，进而形成烷氧基自由基，通过极性不匹配的1,5-HAT转化为稳定的碳中心自由基；溴阴离子经Ir⁴⁺氧化生成溴自由基，与碳中心自由基结合形成溴代中间体4c；最后在K₂CO₃促进下，季碳中心发生Sₙ2环化生成目标产物。

- 热力学驱动：DFT计算表明，烷氧基自由基的1,5-HAT过程高度放热（20.1 kcal/mol），且能垒仅为0.9 kcal/mol，形成强O-H键是反应的关键驱动力；Sₙ2环化能垒为6.7 kcal/mol，反应易于进行。

4. 产物结构与立体化学

- 单晶X射线衍射分析确认产物3c为顺式HCPF构型，所有产物非对映选择性均>20:1 dr，体现出反应对立体结构的精准控制。

- 氟原子取代对反应至关重要，三氟甲基、二氟甲基等取代基可促进自由基对羰基的加成及后续1,6-烯酮的环化，无氟取代时反应无法发生或产率极低。

五、结论

首次实现了可见光诱导1,6-烯酮与α-溴羰基化合物的脱氢溴化[2+2+1]环加成反应，为顺式HCPF衍生物的合成提供了高效、直接的方法。该反应通过自由基级联机制，突破了碳中心自由基对羰基加成的热力学障碍，其中极性不匹配的1,5-HAT和季碳中心的Sₙ2环化是关键步骤，氟原子取代和MgBr₂添加剂显著提升了反应效率。反应具有温和的条件、良好的底物兼容性和优异的非对映选择性，可一步构建多个化学键，为复杂多环化合物及生物活性分子的合成提供了新策略，拓展了[2+2+1]环加成反应的应用边界。

文案&审核：小H

文章链接：https://doi.org/10.1021/acs.orglett.5c04860