脱芳构化反应研究虽取得显著进展，但制备热力学不稳定的1,2-顺式产物的无环化脱芳构化难题尚未解决。本文提出一种通过自由基对接-迁移串联实现的无环化顺式选择性脱芳构化新方法，该反应在温和光化学条件下进行，可同时将-CF₂H和杂环引入二氢吲哚骨架，兼容多种官能团化吲哚，也适用于苯并噻吩、呋喃、噻吩及部分多环芳烃的脱芳构化。该方法无需光敏剂，选择性优异、产物多样性广，密度泛函理论（DFT）计算合理解释了各类杂芳烃的区域选择性和顺式立体选择性。

研究背景

杂芳烃是众多生物活性化合物的核心结构，但其平面特征易导致溶解性差、代谢不稳定，成为药物化学家实现“逃离平面化”的关键需求。脱芳构化是将平面杂芳烃转化为三维杂环骨架的直接方法，为新药发现和药物分子结构修饰提供更多可能。

自由基介导的杂芳烃脱芳构化研究已取得诸多进展，吲哚作为优势前体可生成天然产物和药物中丰富的二氢吲哚骨架。现有方法多利用带有脂肪族烯烃/卤化物的吲哚发生分子内环化，或通过分子间反式双官能化/[2+2]光环加成实现脱芳构化，但吲哚的无环化脱芳构化以生成热力学不稳定的顺式产物仍为未解决的难题。

自由基对接-迁移串联是有机分子结构修饰的有效策略，但此前仅应用于烯烃和炔烃的转化。本文首次将该策略用于解决杂芳烃脱芳构化的顺式双官能化难题，实现了吲哚的无环化自由基脱芳构化并生成顺式二取代二氢吲哚，且该方法可拓展至其他富电子杂芳烃和部分多环芳烃。

 研究方法和主要内容

1. 反应条件优化与核心结果

以N-苄基吲哚（1a）和设计的双官能砜试剂（2a）为模型底物，通过条件筛选确定最优反应条件：抗坏血酸钠为添加剂，DME/H₂O为共溶剂，456 nm蓝光室温照射，氮气保护下反应6 h，顺式二氟甲基杂芳环产物（3a）分离产率达72%。

关键影响因素验证：

- 添加剂：抗坏血酸钠为最优，替换为抗坏血酸/TTMSS等产率显著降低，无添加剂时仅检测到痕量产物；

- 光照：无光照时反应完全不进行，为光依赖型反应；

- 水含量：水用于溶解抗坏血酸钠并保证光透过性，无水/水不足产率极低，水过量则抑制反应；

- 光敏剂：无需额外添加，反应可高效进行。

2. 底物范围与官能团耐受性

该方法具有广泛的底物兼容性，可实现吲哚、苯并噻吩、呋喃、噻吩及部分多环芳烃的顺式选择性脱芳构化，且官能团耐受性优异。

1. 吲哚类底物：4/5/6/7-位取代吲哚（含溴、氰基、硝基、羰基、酯基等活性取代基）均可反应，硝基的取代位置不影响反应结果；保护基可替换为硅基（TBS/TIPS）、芳基（PMP）、脂肪族基团，缩醛等敏感基团保持完整；氮杂吲哚、2-取代吲哚也为适用底物，反应可放大至克级规模并获得合成上有用的产率。
2. 双官能砜试剂：苯并噻唑基上引入不同电子性质的取代基、或将苯并噻唑基替换为噻唑基，均不阻碍反应进行。
3. 苯并噻吩/呋喃/噻吩：苯并噻吩可顺利转化为顺式产物；呋喃（C5-取代、4,5-二取代）实现2,3-顺式双官能化，缩醛、环氧化物等敏感基团耐受，部分呋喃取代物反应后伴随烯烃异构化生成四氢呋喃产物；噻吩实现2,3-顺式双官能化，其区域选择性与吲哚/苯并噻吩相反（由底物电子性质决定）。
4. 多环芳烃（PAHs）：菲、苊烯可成功脱芳构化生成顺式产物，萘则无法高效转化。

 

3. 产物转化

所得顺式产物可进行多样化衍生化，进一步拓展该方法的应用价值：

1. 差向异构化：顺式产物在光催化氢原子转移（HAT）条件下可异构化为热力学更稳定的反式产物；
2. 脱杂芳环再芳构化：3w中的苯并噻唑基团可被脱除，生成3-二氟甲基吲哚；
3. -CF₂H基团转化：3a经DDQ氧化可先生成二取代吲哚，进一步氧化将-CF₂H转化为甲酰基得到3-甲酰基吲哚；3-甲酰基吲哚还原可获得吲哚-3-甲醇，也可由3a在碳酸铯加热条件下直接生成。

4. 反应机理与理论计算

通过机理验证实验和DFT计算明确了反应的自由基链机制、立体选择性和区域选择性来源。

1. 自由基机制验证：加入自由基清除剂TEMPO可完全抑制反应，证实自由基路径；同位素标记实验表明-CF₂H中的氢原子来自有机溶剂DME；紫外-可见吸收实验证实底物与抗坏血酸钠无电子供体-受体（EDA）复合物形成；双官能砜试剂2a在蓝光下可发生C-Br键均裂生成二氟烷基自由基，量子产率（Φ=4.2）证实反应涉及自由基链过程。
2. 反应机理：① 双官能砜试剂2a与抗坏血酸钠发生单电子转移（SET）生成亲电二氟烷基自由基（主要路径），或2a在蓝光下发生C-Br键均裂生成该自由基（次要路径）；② 二氟烷基自由基加成到杂芳烃的C=C键生成自由基中间体；③ 经五元环过渡态发生分子内杂芳环迁移并脱除SO₂，生成二氟甲基自由基；④ 该自由基从DME中攫取氢原子生成最终顺式产物，同时生成的烷基自由基可从2a中攫取Br原子再生二氟烷基自由基，维持自由基链。

 

    - 区域选择性：吲哚/苯并噻吩的C₃位HOMO系数远大于C₂位，呋喃/噻吩则相反，这种电子分布差异决定了杂芳烃的区域选择性；

    - 顺式立体选择性：杂芳环迁移过程中，生成顺式产物的五元环过渡态比反式产物的过渡态能量低17.3 kcal/mol，原因是顺式过渡态的环扭转程度更低、结构畸变更小，反应通过动力学路径生成顺式产物。

 结论

本文首次报道了利用自由基对接-迁移策略实现的无环化顺式选择性脱芳构化反应，反应条件温和、底物范围广泛、高顺式立体选择性。机理研究证实反应涉及自由基链过程，DFT计算从电子分布和过渡态能量角度阐明了区域选择性和顺式立体选择性的本质。该方法为杂芳烃的脱芳构化修饰提供了新路径，在药物分子合成和结构修饰中具有潜在的应用价值。

 

Chem. Sci. 上海交通大学、苏州大学朱晨、陈向洋

DOI：10.1039/d5sc07904g