研究背景

芳基硼酸酯是一类多功能有机硼化合物，在分子自组装、阴离子识别、光电子学、材料科学及合成化学的碳-碳/碳-杂原子键构建中应用广泛。现有芳基硼酸酯合成方法多以芳基卤化物、酚类衍生物等芳香族底物为原料，依赖过渡金属催化的C-X键硼化，或使用高反应性、对水敏感的格氏试剂/芳基锂试剂，存在金属催化剂昂贵、需外加配体、有机金属试剂敏感、缺乏绿色高效的区域选择性方法等问题。以储量丰富的非芳香族羰基化合物为直接前体合成芳基硼酸酯的策略尚未得到充分开发，因此开发无过渡金属、绿色高效的羰基化合物直接转化为芳基硼酸酯的方法成为亟待解决的挑战。

 核心问题

1. 如何开发一种无过渡金属、无添加剂参与的羰基化合物转化方法，通过硼化与脱饱和串联反应高效合成芳基硼酸酯，解决现有方法的局限？
2. 明确该反应的具体机理，尤其是惰性烯基C-O键的硼化过程，以及在强还原性联硼试剂体系下实现氧化脱饱和的关键机制。
3. 验证该方法的底物普适性、官能团耐受性，并实现其在生物活性分子后期硼化修饰中的应用。

 

 研究方法和主要内容

1. 反应条件优化与核心结果

以1-四氢萘酮衍生的烯基氨基甲酸酯为模型底物，系统筛选硼试剂、碱、溶剂、温度等条件，确定最优反应条件：

烯基氨基甲酸酯（0.2 mmol，1.0当量）、B₂hex₂（0.6 mmol，3.0当量）、NaHMDS（0.7 mmol，3.5当量），环己烷为溶剂，40℃氮气氛围下反应16 h，目标芳基硼酸酯分离产率达95%。

关键筛选结果：

- 烯基氨基甲酸酯是唯一适用的亲电体，烯基三氟甲磺酸酯、特戊酸酯、乙酸酯无反应活性；

- 碱的选择起决定性作用，仅NaHMDS/KHMDS可促进反应，t-BuONa、MeONa完全无效；

- 联硼试剂中B₂hex₂效果最优，B₂pin₂/B₂cat₂/B₂nep₂产率显著更低；

- 溶剂以环己烷为最佳，醚类溶剂及三氟甲苯产率较低；

- 升高温度至60℃可提升B₂pin₂的反应产率，但B₂hex₂在40℃即可实现高产率。

2. 底物范围与官能团耐受性

以最优条件考察烯基氨基甲酸酯的底物普适性，该反应展现优异的官能团兼容性，耐受给电子/吸电子基团、杂原子、不饱和键、环丙烷等结构，具体特征：

- 芳环7-位取代底物反应效率高，目标产物产率40%~90%（含OBn、CF₃、胺基、F/Cl/Br、吗啉基、烯基、烯丙基、OPh等）；

- 芳环6-位取代底物因位阻效应产率降低，为35%~54%；

- 卤素官能团（F/Cl/Br）可保留，为萘衍生物1,7-位正交衍生提供可能（产率47%~71%）；

- 环丙烷、内烯/端烯基均能良好耐受，突破传统方法对不饱和键的敏感性（产率54%~84%）；

- 位阻敏感：芳环8-位取代底物无反应，4-位取代底物产率中等（53%）；

- 不适宜底物：1-四氢萘酮衍生的四取代烯烃、环己酮衍生的烯基氨基甲酸酯（位阻过大+反应性低）。

3. 反应实用性验证

- 一步法合成：开发从1-四氢萘酮直接制备芳基硼酸酯的简洁流程，无需分步制备烯基氨基甲酸酯，目标产物产率91%，与分步反应效率相当；

- 克级规模反应：将模型反应放大至4.0 mmol规模，目标产物产率75%，验证了反应的操作实用性；

- 生物分子后期硼化修饰：对油醇、香茅醇、法尼醇、胆固醇等生物相关羰基衍生物进行后期硼化，均能成功得到目标产物，产率45%~90%；其中含三个不同烯基的法尼醇衍生物硼化产率达87%，内烯基结构完全耐受。

4. 反应机理与关键验证实验

通过中间体分离、对照实验、自由基捕获实验，结合现象推导反应机理，核心验证结果：

- 关键中间体确认：成功分离出烯基硼酸酯中间体3a，该中间体在标准条件下可转化为芳基硼酸酯（产率49%），证实烯基硼酸酯是反应的重要中间产物；

- 脱饱和过程验证：脱饱和反应需NaHMDS和联硼试剂共同参与，无联硼试剂时观察到大量脱硼副产物，无NaHMDS时烯基硼酸酯中间体可定量回收；脱气条件下反应顺利进行，排除氧气参与氧化脱饱和；

- 自由基路径排除：加入TEMPO、BHT等自由基抑制剂/清除剂，反应效率无明显抑制，证明反应无自由有机自由基参与；

- 联硼试剂的氧化特性：NaHMDS/联硼试剂体系表现出前所未有的氧化性质，而非常见的还原性质，是实现脱饱和的关键。

反应路径：

1. 烯基氨基甲酸酯的烯基C-O键在NaHMDS/B₂hex₂作用下发生硼化，原位生成烯基硼酸酯中间体；
2. 在NaHMDS和联硼试剂协同作用下，烯基硼酸酯发生两次脱质子化，完成氧化脱饱和过程，最终生成芳基硼酸酯。

 结论

开发了一种NaHMDS促进的无过渡金属、无添加剂的羰基化合物转化方法，通过硼化与脱饱和串联反应，实现了从非芳香族羰基前体到芳基硼酸酯的高效、高选择性合成。该方法具有环境友好、无卤代废物生成的优势，展现出优异的底物普适性和官能团耐受性，可实现克级规模制备，且成功应用于油醇、法尼醇、胆固醇等生物活性分子的后期硼化修饰，为萘衍生物等芳基硼酸酯的合成提供了通用平台。机理研究证实，反应经烯基C-O键硼化生成烯基硼酸酯中间体，再在NaHMDS/联硼试剂体系下完成脱饱和；该体系突破了联硼试剂传统的还原特性，表现出独特的氧化活性，为基于碱/联硼试剂体系的新转化反应设计开辟了新途径。

 

遵义医科大学白玫、重庆大学冯璋、汕头大学倪绍飞

Organic Letters

DOI：10.1021/acs.orglett.5c05322