N-糖苷广泛存在于自然界，是核苷、糖蛋白、抗生素以及抗病毒、抗肿瘤药物的重要结构单元。从 DNA/RNA 的基本构成，到多种临床药物的核心骨架，N-糖苷键的构建始终是糖化学与药物化学中的关键问题。因此，发展高效、温和、选择性优异的 N-糖基化方法具有重要的基础与应用价值。

研究背景

传统 N-糖基化通常依赖糖供体在酸性条件下形成氧代碳正离子中间体，再被含氮亲核体进攻完成偶联。这类方法虽然发展成熟，但仍存在一些局限：对水敏感、需要化学计量或过量促进剂、常依赖贵金属催化，以及对某些弱亲核含氮底物效率不佳。

近年来，糖基自由基策略为糖基化反应开辟了新的方向。相比离子型路径，自由基过程通常具有条件温和、官能团耐受性强、立体选择性独特等优势。然而，已报道的自由基 N-糖基化方法大多依赖光氧化还原催化剂或外加氧化剂，体系复杂度较高。如何在不引入额外光催化剂和氧化剂的条件下实现高效自由基 N-糖基化，仍具有挑战性。在此背景下，作者发展了一种铜催化、无光催化剂、无外加氧化剂的自由基 N-糖基化方法。

主要内容

本工作核心在于设计了一类 ortho-(1-acyloxyimino)ethylphenyl thioglycoside 糖供体。作者设计供体时，巧妙利用肟酯的N-O键易被Cu(I)还原生成亚胺基自由基，后者通过分子内硫取代产生糖基自由基。该自由基与Cu(II)络合，生成糖基Cu(III)中间体，经还原消除得N-糖苷并再生Cu(I)催化剂（图2D）。

优化条件（图2A）：以D-核糖供体1和吲唑受体5为模型，经过51组筛选，最优条件为：

• 供体5当量；
• 催化剂：10 mol% Cu(CH3CN)4PF6；
• 配体：15 mol% bathophenanthroline (BPhen)；
• 碱：5当量2-叔丁基-1,1,3,3-四甲基胍 (BTMG)；
• 溶剂：THF；
• 条件：室温、N2氛围、395 nm LED（或70°C加热无LED）；
• 产率：85%（单一β-异头体）。

注意：p-CF3Bz肟酯供体在室温最佳，但可能产生糖酯副产物8；Boc肟酯供体4在70°C产率81%，无副产物。

机制研究（图2B-D）：

• 控制实验：无LED在70°C产率83%（证明LED辅助但非必需）；无配体产率降；无碱或铜，无产物；加TEMPO捕获糖基自由基，得O-TEMPO产物56%；α/β供体均给单一β产物；耐水（加水产率78%）；空气下痕迹产率（氧干扰自由基）。
• Stern-Volmer荧光淬灭：供体淬灭Cu(I)L激发态，受体增强荧光。
• EPR谱：Cu(I)+BPhen+供体+LED产生Cu(II)信号，支持光氧化还原/铜双催化。
• 提出机制：两条路径（a和b），均涉及Cu(I)还原供体生成亚胺基自由基I→糖基自由基II→Cu(III)中间体IV→产物+再生Cu(I)。

这一机制确保反应温和、无需额外氧化剂/还原剂。

3. 底物范围

N-核受体范围（Scheme 1）：以D-核糖供体1为主，耦合各种生物活性N-杂环、核碱基和环酰胺，产率44-95%，独占β-选择性。

• 吲唑类（9-13）：65-90%；
• 吲哚类（14-22）：60-87%（包括酯、氰基、醛等取代基）；
• 苯并咪唑/氮杂咔唑（23-27）：45-高产率（苯并咪唑27在先前方法失效）；
• 吡咯、吡唑、三/四唑（28-35）：44-92%；
• 嘧啶/嘌呤衍生物（36-43）：中-高产率，优异区域/立体选择性（如40为保护的azacitidine）；
• 环酰胺（44-47）：42-76%（包括β-内酰胺）；
• 磺酰胺（48）：95%（β:α=1.5:1）；
• TMSN3（49）：81%（单一糖基叠氮化物，便于进一步功能化）。

核碱基无需硅基保护（传统方法必需），提升实用性。

糖供体范围（Scheme 2）：扩展到各种糖，产率57-86%，高选择性。

• D-核糖变体（50-53）：不同C5保护或脱氧/核糖醛酸，独占β；
• D-甘露呋喃糖（54）：57%，1,2-反式；
• 吡喃糖系列（55-59）：D-葡萄糖、半乳糖、甘露糖、L-鼠李糖、L-岩藻糖，中-好产率，独占α（葡萄糖除外）。

4. 应用：从药物修饰到天然产物合成

晚期修饰（Scheme 3）：适用于复杂药物和天然产物，产率44-81%，独占β。

• 降压药irbesartan (60)、valsartan (61)；
• 抗癌药axitinib (62)、olaparib (63)、tegafur (64)；
• 肌松药metaxalone (65)（在环氨基甲酸酯上糖基化）；
• 天然产物rutaecarpine (66)、neosidomycin衍生物 (67)。

进一步应用（Scheme 4）：

• 克级反应：产物6和49产率79-81%；
• 流动化学：产物6产率80%（驻留时间3 h）；
• 点击反应：49转化为糖基三唑68-71（92-99%）；
• neosidomycin合成（D）：从D-甘露糖出发，经预糖基化-氧化策略，关键步用本方法耦合76和3-吲哚乙酰胺，得77（51%，独占β），最终脱保护得78（85%）。总步数高效，避免晚期氧化难题。

总结

总体而言，作者开发了一种基于特殊硫代糖供体设计的铜催化自由基 N-糖基化方法，在无需额外光催化剂和氧化剂的条件下，实现了多种 N-亲核体与糖供体的高效偶联。该体系条件温和、立体选择性优异、底物范围广，并可应用于复杂药物分子的后期修饰及天然产物合成，展示出较高的合成实用价值与方法学创新意义。这项工作不仅拓展了糖基自由基化学的应用边界，也为核苷类与生物活性 N-糖苷分子的构建提供了新的技术路径。

文章链接

https://doi.org/10.1021/acscatal.6c00469