酮自由基（ketyl radical）是有机合成中重要的活性中间体，能够实现羰基化合物的多种转化以及碳碳键构建反应。其中，酮自由基与烯烃的还原偶联反应是一种构建三级醇结构的有效策略，在复杂分子合成中具有重要应用价值。

然而，由于羰基化合物通常具有 极低的还原电位（约 −2.8 V vs SCE），其单电子还原生成酮自由基十分困难，因此传统方法通常依赖 SmI₂、低价钛等强还原剂的化学计量使用。更为关键的是，生成的酮自由基本身 更容易进一步被还原（Ered ≈ −0.70 V），从而发生过度还原副反应，严重降低反应效率。这一问题使得该类反应通常局限于 分子内环化或与强活化受体反应。

近年来，可见光光氧化还原催化为酮自由基生成提供了新的思路，但现有体系大多仍然难以避免 酮自由基的过度还原问题，尤其是在与未活化烯烃进行分子间偶联时仍面临巨大挑战。

研究背景

当前光催化生成酮自由基的策略主要包括两类：

1. 电光协同催化体系
   例如以芘（pyrene）为催化剂，通过形成稳定的自由基阴离子再激发产生强还原性物种。但该体系中存在长寿命强还原剂，容易导致酮自由基进一步还原，从而抑制偶联反应。
2. 半导体光催化体系（如 BCN）
   光生电子在导带中作为还原剂参与反应，同样具有较长寿命，也容易引发酮自由基过度还原。

因此，实现酮自由基与未活化烯烃偶联需要同时满足两个关键条件：

• 存在 足够强的激发态还原剂 能够还原酮底物
• 体系中 不存在长寿命强还原剂 以避免酮自由基进一步还原

基于这一思路，作者利用课题组此前开发的 酚盐光催化剂 DBBP。该催化剂在光激发后形成 极强还原性的激发态 DBBP⁻*（Eox* < −3.10 V），但其寿命仅约 7 ns，属于短寿命瞬态物种。

这种特性使得其能够：

• 有效还原酮生成酮自由基
• 由于寿命短，动力学上难以继续还原酮自由基

从而实现动力学抑制过度还原。

三、主要研究内容

1 反应体系建立

作者以 丙酮与未活化烯烃的偶联反应为模型反应进行条件优化。最佳条件为：

• 光催化剂：DBBP（10 mol%）
• 碱：Cs₂CO₃
• 还原剂：HCO₂Cs
• 相转移剂：Bu₄NCl
• 溶剂：THF
• 光源：405 nm LED

在该条件下目标产物以 94% 收率获得。

控制实验表明：

• 无光或无催化剂反应不发生
• 无碱或无还原剂产率显著降低

说明光催化体系各组分均不可或缺。

此外，反应可以在 10 mmol规模下顺利进行，产率仍可达到 90%，显示出较好的放大潜力。

2 底物适用范围

（1）酮底物范围

该反应对多种脂肪酮均表现出良好适用性，包括：

• 线性脂肪酮
• 五元至八元环酮
• 多种取代的非对称酮

同时对多种官能团具有良好兼容性，例如：

• 烯烃
• 酯
• 酰胺
• 腈
• 氨基甲酸酯
• 缩醛
• 羧酸
• 含氟基团

这些底物均能以 中等到优异收率（最高98%）获得偶联产物。

（2）烯烃底物范围

反应同样适用于多种 未活化脂肪烯烃：

• 端烯
• 二取代烯烃
• 环状烯烃

此外，含有 吲哚等复杂结构的烯烃底物也可以顺利参与反应，说明体系具有较好的官能团耐受性。

（3）复杂分子后期修饰

作者进一步将该方法应用于天然产物衍生物的后期修饰，例如：

• pregnenolone
• 3-oxocholestane
• sclareol

均能顺利实现偶联反应并获得较好的收率和非对映选择性，说明该策略在 复杂分子修饰与药物化学方面具有潜在应用价值。

3 机理研究

作者通过一系列实验研究反应机理：

（1）荧光猝灭实验

Stern–Volmer实验表明，激发态 DBBP⁻* 可以直接向酮底物进行电子转移（PET），生成酮自由基阴离子。

（2）自由基钟实验

环丙烷开环实验验证了 酮自由基中间体的存在。

（3）TEMPO 捕获实验

成功捕获 烷基自由基中间体。

（4）氘标记与动力学同位素效应

当使用 DCO₂Na 时产率下降，并测得 KIE = 3.39，说明 氢原子转移（HAT）步骤具有速率决定特征。

4 反应机理

基于实验结果，作者提出如下催化循环：

1. DBBP 在碱作用下形成 酚盐阴离子
2. 光激发生成强还原剂 DBBP⁻*
3. 单电子还原酮底物生成 酮自由基阴离子
4. 质子化得到 中性酮自由基
5. 酮自由基对烯烃进行 自由基加成
6. 生成的烷基自由基从 甲酸根进行 HAT
7. 生成产物并形成 CO₂自由基阴离子
8. CO₂⁻还原酚氧自由基，恢复催化剂

量子产率仅 0.0046，表明该反应 不是自由基链反应，而是光催化循环过程。

5 方法拓展

该策略还可以进一步拓展：

1. 酮与炔烃偶联
   得到烯醇类产物。
2. 自由基级联环化反应
   构建复杂环状骨架。

说明该方法不仅适用于简单偶联，还具有 复杂分子构建潜力。

四、总结

该研究发展了一种 酚盐光催化驱动的强还原体系，通过利用 短寿命激发态还原剂实现动力学控制，成功解决了酮自由基反应中长期存在的 过度还原问题。在该体系中，作者实现了 未活化脂肪酮与未活化烯烃及炔烃的高效分子间偶联反应，表现出优良的官能团耐受性、良好的底物适用范围以及复杂分子后期修饰能力。该工作为酮自由基参与的光催化偶联反应提供了一种新的设计思路，也为利用光催化实现强还原条件下的选择性自由基反应提供了重要参考。

 

文章链接：
https://doi.org/10.1021/acs.orglett.5c04769