γ-内酰胺是一类在天然产物、药物分子以及功能材料中广泛存在的重要含氮杂环骨架。例如抗新冠药物 Paxlovid、呼吸兴奋剂 Doxapram 以及多种金属蛋白酶抑制剂中都包含该结构单元，因此发展高效、可控的 γ-内酰胺合成方法一直是有机合成领域的重要研究方向。

近年来，可见光光氧化还原催化因其条件温和、官能团兼容性好而成为构建复杂分子的有力工具。其中 N-芳基甘氨酸在光催化条件下能够通过脱羧产生 α-氨基烷基自由基，该类自由基具有很高的反应活性，可用于构建多种含氮结构。

另一方面，Morita–Baylis–Hillman (MBH) 醋酸酯 由于同时具有多个亲电反应位点，被认为是非常有价值的多功能合成砌块。

基于上述背景，作者设想：

如果利用 N-芳基甘氨酸生成的自由基 与 MBH 醋酸酯的双亲电位点 进行顺序反应，可能实现新的级联反应并构建复杂的含氮环系。

研究背景

在可见光催化领域，N-芳基甘氨酸作为自由基前体已经被广泛应用于氮杂环构建。然而，通过光催化直接构建 γ-内酰胺骨架的研究仍然相对有限。

已有的代表性研究包括：

1. You 等（2020）
   利用光氧化还原催化实现 N-芳基甘氨酸对缺电子吲哚的加成反应，随后通过碱促进环化形成内酰胺。
2. Melchiorre 团队（2022）
   通过光催化与路易斯碱协同催化，实现 α,β-不饱和酸酐/酯的不对称自由基加成，构建手性吡咯烷酮。
3. Sun 团队（2024）
   报道了 N-芳基甘氨酸、吲哚与 CO₂的 (2+2+1) 环化反应，合成多取代吡咯酮。

虽然这些研究展示了光催化构建含氮环系的潜力，但利用 MBH 醋酸酯构建 γ-内酰胺仍未被充分探索。

因此，作者提出一种新的策略：

利用两个 α-氨基烷基自由基对 MBH 醋酸酯进行顺序加成，生成关键的二胺中间体，再通过区域选择性环化构建 γ-内酰胺。

主要研究内容

1 反应设计与优化

作者以

• MBH 醋酸酯 1a
• N-苯基甘氨酸 2a

作为模型底物，在可见光照射下进行反应。

在系统筛选光催化剂、碱和溶剂后，确定最佳条件：

• 光催化剂：3DPAFIPN（4 mol%）
• 碱：DIPEA
• 溶剂：DMA
• 光源：456 nm LED
• 惰性气氛：Ar

在该条件下，目标 γ-内酰胺产物 3a 以 77% 收率获得。

2 底物适用范围

作者对两类底物进行了系统考察。

（1）MBH 醋酸酯底物

不同取代的芳基 MBH 醋酸酯均能顺利反应：

• 给电子基团（OMe、Me、t-Bu）
• 吸电子基团（CN、CF3、F、Cl、Br）

产率范围 40–88%。

此外：

• 萘基取代底物也能顺利反应
• 烷基取代底物反应性稍差
• 环己基底物由于位阻过大几乎不形成目标内酰胺产物

共得到 34 个实例。

（2）N-芳基甘氨酸底物

作者进一步考察了不同取代的 N-芳基甘氨酸：

• 对位给电子或吸电子取代基
• 间位取代
• 邻位取代
• 双取代芳环

均能得到目标 γ-内酰胺，收率 45–76%。

此外，该反应还可以 克级规模反应，仍能得到 63% 收率，说明具有一定的实用性。

3 产物衍生化

为了展示该方法的应用潜力，作者对产物 3a 进行了进一步转化：

1. CAN 氧化
   去除苯胺基团得到醛化合物。
2. 酰化与烯丙基化
   对二级胺进行官能化。
3. 药物分子修饰
   将降脂药 Gemfibrozil 片段接入产物结构。

这些结果表明，该方法得到的 γ-内酰胺骨架具有良好的后续转化潜力。

4 机理研究

作者通过一系列实验探究反应机理。

（1）自由基捕获实验

加入 TEMPO、BHT 等自由基捕获剂后反应明显受抑制，并检测到自由基捕获产物，证明反应经历 自由基途径。

（2）关键中间体验证

使用无法环化的 N-甲基底物时，成功分离出 γ,γ′-二氨基丁酸酯中间体，说明该物种是反应的关键前体。

（3）光物理与电化学研究

• UV-vis 表明只有光催化剂能够吸收光
• 荧光淬灭实验表明 N-芳基甘氨酸可淬灭激发态催化剂
• 循环伏安结果支持单电子转移过程

（4）DFT 计算

计算结果显示：

• 生成目标 γ-内酰胺的过渡态
• 比另一可能区域异构体低26 kcal/mol

解释了反应的区域选择性来源。

5 反应机理

作者提出如下机理：

1. 光催化剂受光激发形成 PC*
2. PC* 与 N-芳基甘氨酸发生 SET，生成 α-氨基烷基自由基
3. 自由基第一次加成到 MBH 醋酸酯
4. 经过 SET 还原与乙酸根离去生成中间体
5. 第二个自由基再次加成
6. 形成 γ,γ′-二氨基丁酸酯中间体
7. 在 NaOH 条件下发生 区域选择性内酰胺化

最终得到多取代 γ-内酰胺。

四、总结

本文报道了一种可见光催化构建多取代 γ-内酰胺的新策略。该方法利用 N-芳基甘氨酸在光催化条件下产生 α-氨基烷基自由基，并对 MBH 醋酸酯进行顺序自由基加成，形成关键的 γ,γ′-二氨基丁酸酯中间体，随后发生区域选择性环化生成 γ-内酰胺。该反应具有条件温和、区域与非对映选择性高、底物适用范围广等优点，并通过机理实验和 DFT 计算阐明了反应路径。整体而言，该工作为利用自由基级联反应构建含氮杂环提供了新的思路，也为 γ-内酰胺类药物骨架的高效合成提供了有价值的方法。

 

文章链接

https://doi.org/10.1021/acs.orglett.5c05015