螺环结构由于其独特的三维构型和明确的空间取代方向，在药物化学和功能材料领域具有重要价值。与传统平面芳香结构相比，引入sp³ 富集的螺环骨架 可以显著改善分子的溶解性、代谢稳定性以及生物活性，因此近年来成为药物设计中的重要策略。

在众多螺环结构中，螺环环丁烷是一种具有较大张力的小环结构，其在生物活性分子中的引入被证明能够提升药物性质。然而，由于四元环本身具有较高环张力且合成路径有限，构建多取代螺环环丁烷仍然具有较大挑战。

近日，Tripathi 课题组报道了一种 氢键导向的光化学 [2+2] 环加成反应，实现了从简单烯烃与 p-quinone methide（p-QM） 出发构建多取代螺环环丁烷，并进一步通过张力释放策略实现三组分反应，生成具有重要药物价值的环状硫脲衍生物。

研究背景

1 螺环环丁烷的合成挑战

目前螺环环丁烷的合成主要依赖以下策略：

• 螺环环丁烯的官能化
• Pd 催化 4-exo-trig 环化
• 环丙烷扩环
• 特殊烯烃的环加成反应

尽管这些方法取得了一定进展，但直接从普通烯烃构建螺环环丁烷的策略仍然非常有限。

p-Quinone methide（p-QM）是一类具有较高反应活性的中间体，在多种环化反应中被广泛应用。作者此前已经利用 p-QM 与二烯的光诱导 [4+2] 环加成反应 构建螺环结构。因此作者提出新的设想：

如果通过氢键作用预组织底物，是否可以促进 p-QM 与烯烃发生 [2+2] 光环加成？

然而该反应也面临多种潜在问题：

• 烯烃自聚或二聚
• 区域选择性控制困难
• p-QM 在光照条件下可能分解

因此如何调控反应路径成为关键问题。

主要内容

1 光化学构建螺环环丁烷

作者首先研究了 烯烃 1a 与 p-QM 2a 的光化学反应。

在 455 nm LED 光照、乙醚溶剂条件下，成功得到目标螺环环丁烷 3a，收率 67%。

关键特点包括：

• 不需要金属催化剂
• 光照是反应的必要条件
• 具有较高非对映选择性
• 结构通过单晶 X-ray 确认

随后作者考察了底物适用范围：

p-QM 部分

• 含磷酸酯取代基
• 磷氧化物取代
• 不同酯基

烯烃部分

• 多种芳基取代
• 胺取代
• 不同取代烯烃

均能得到目标 螺环环丁烷产物（3a–3j），且收率良好。

但当 p-QM 含 强吸电子基（CN、COOH） 时反应效率显著下降。

2 张力释放驱动的三组分反应

作者进一步发现：

螺环环丁烷具有较高张力，因此可能通过张力释放实现进一步转化。

于是他们设计了三组分反应：

烯烃 + p-QM + NH₄SCN

在光照条件下，反应生成 环状硫脲衍生物（5），最高收率可达 85%。

该反应具有以下特点：

• 使用 NH₄SCN 作为异硫氰酸酯来源
• 底物范围广
• 非对映选择性 2:1 至 >20:1

底物兼容性包括：

• 多种酯取代 p-QM
• 不同取代的乙烯基苯胺
• 烷基、卤素、氰基、酯基等官能团

生成的 环状硫脲结构 在药物化学中具有重要应用，如：

• 抗癌
• 抗甲状腺
• 杀菌剂等。

机理研究

作者通过 对照实验 + DFT 计算 对反应机理进行了研究。

1 氢键诱导的光环加成

计算结果表明：

• 烯烃与 p-QM 之间形成 氢键络合物
• 该相互作用决定了反应的 区域选择性
• 促进了 [2+2] 光环加成

从而生成 螺环环丁烷中间体。

2 张力释放过程

在三组分反应中：

1. 光反应生成 螺环环丁烷中间体
2. 四元环发生 张力释放
3. 形成 o-imine methide 中间体
4. 与 NH₄SCN 反应生成 环状硫脲产物

DFT 计算还表明：

异硫氰酸酯加成路径比硫氰酸酯加成更稳定。

总结

该工作报道了一种氢键导向的光化学合成策略，实现了从简单烯烃和 p-QM 出发构建 高取代螺环环丁烷，并进一步利用张力释放机制发展出三组分反应，高效合成 环状硫脲衍生物。该方法具有条件温和、底物范围广和结构复杂度提升明显等优点。机理研究表明，氢键作用在控制区域选择性方面起到关键作用，而四元环的张力释放则为后续官能化提供了驱动力。整体而言，该研究为小环张力结构在光化学与多组分反应中的应用 提供了新的思路，也为构建具有潜在药物活性的螺环分子提供了有效合成策略。

 

文章链接

https://doi.org/10.1021/acs.orglett.5c05458