上海科技大学高得伟JACS

DOI：https://doi.org/10.1021/jacs.6c00526

研究背景

Suzuki−Miyaura偶联是构建C(sp²)-C(sp²)键的经典方法，在合成化学、药物研发和材料科学中应用广泛。而C(sp³)-C(sp³)键作为生物活性化合物的关键结构单元，其高效构建成为药物发现中的重要需求，但该类偶联反应长期面临挑战。近年来，光氧化还原与过渡金属协同催化、还原偶联等方法为sp³-sp³碳碳键构建提供了新途径，而N-中心自由基策略已被用于C(sp³)-C(sp²)键构建，为APEs的活化提供了新思路，在此基础上，开发基于APEs的C(sp³)-C(sp³)型Suzuki-Miyaura交叉偶联成为研究目标。

 核心问题

1. 开发高效的氨基自由基活化体系，实现APEs中C-B键的均裂以生成烷基自由基；
2. 实现镍催化剂与光氧化还原的协同，通过卤素原子转移（XAT）活化烷基亲电试剂，解决β-氢消除问题；
3. 验证该策略的底物普适性、官能团耐受性，探索其对1,n-双硼酸酯的位点选择性官能化能力；
4. 阐明氨基自由基转移（ART）与XAT协同催化的反应机理，明确关键中间体和速率决定步骤；
5. 验证该方法的合成实用性，实现放大反应、连续流合成及生物活性分子的直接合成。

 研究方法和主要内容

1. 反应条件优化

以哌啶保护的硼酸酯1a和3-溴氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯2a为模型底物，系统筛选催化体系、氨基自由基前体、光催化剂等关键条件，得到最优反应条件：

- 镍源：NiBr₂（5 mol%），配体：dtbbpy（5 mol%）；

- 光催化剂：[Ir(dtbbpy)[dF(CF₃)ppy]₂]PF₆（1 mol%）；

- 氨基自由基前体：1-(吡啶-2-基)哌嗪（amine-5，1.5 equiv）；

- 溶剂：MeCN，光源：蓝光LED，室温反应；

- 对照实验证实：光催化剂、光源、镍催化剂、氨基自由基前体均为反应必需，缺一不可。

2. 底物范围考察

该方法展现出宽底物范围和优异的官能团耐受性，可实现多类型偶联及位点选择性官能化：

 （1）C(sp³)-C(sp³)偶联

- 环烷基溴（四、六、七元环）、伯烷基溴均可高效反应，收率58%-80%；

- 1,3-二溴丙烷可发生选择性单烷基化，保留C-Br键用于后续衍生；

- 含游离羟基、羧酸的烷基溴能稳定参与反应，突破经典偶联的官能团限制；

- 环状/无环伯/仲烷基硼酸酯均适用，环己基硼酸无需优化即可反应，甲基硼酸酯收率38%；

- 局限性：烷基氯、叔烷基溴无法作为偶联伙伴。

 （2）C(sp³)-C(sp²)、C(sp³)-C(sp)偶联

无需额外优化，各类电子效应的烯基溴、炔基溴均可与APEs偶联，收率良好；甚至未活化的叔硼酸酯也能参与反应，天然产物衍生的硼酸酯（薄荷醇、布洛芬、萘普生衍生）的炔基化/烯基化也能顺利进行，收率52%-87%，含强酸性酚羟基的底物同样兼容。

 （3）1,n-双硼酸酯的位点选择性官能化

氨基自由基可区分不同空间/电子环境的C-B键，实现高选择性单官能化：

- 1,3-双硼酸酯优先在伯C-B键发生烷基化，仲C-B键保持不变，兼容烷基、苯基、酯基等官能团；

- 1,n-二卤代烷可对1,n-双硼酸酯的端基C-B键选择性单烷基化，兼容羟基、氰基等敏感基团；

- 可实现选择性烯基化（55%-93%）、炔基化（兼容给电子/吸电子取代基、杂环、天然产物衍生试剂）、芳基化（优先伯C-B键，兼容1,4/1,9-二硼烷、邻位甲基取代芳基溴、杂环芳基溴及天然产物衍生芳基溴）；

- 局限性：1,2-双硼酸酯因易发生1,2-硼迁移而不兼容。

3. 反应机理研究

结合自由基捕获实验、光谱分析、电化学测试、理论计算（DFT） 阐明反应机理，证实氨基自由基转移（ART）与卤素原子转移（XAT）的协同作用：

 （1）自由基路径验证

- 加入TEMPO可完全抑制目标产物生成，加入二苯乙烯使目标产物收率降至8%并得到烷基自由基捕获产物；

- 含端烯的底物反应生成分子内环化产物，证实反应通过烷基自由基中间体进行。

 （2）光催化与氨基自由基生成

- UV-vis光谱证实铱光催化剂在可见光下吸收并引发自由基过程；

- 循环伏安法表明：APEs氧化电位>2 V（vs SCE）无法直接氧化，而光催化剂激发态氧化电位为+1.5 V（vs SCE），可氧化secondary amine 5（+1.3 V vs SCE）生成铵自由基阳离子，经脱质子得到氨基自由基；

- Stern-Volmer磷光猝灭实验证实：光催化剂激发态被仲胺猝灭，而非硼酸酯；¹¹B NMR排除胺与APEs形成硼酸酯配合物的可能。

 （3）镍催化的XAT过程与偶联机制（DFT计算，B3LYP-D3(BJ)水平）

1. XAT步骤：三重态Ni(0)催化剂与烷基溴发生XAT（能垒仅7.7 kcal/mol），生成LNi(I)-Br和烷基自由基，随后自由基回弹形成烷基镍(II)物种，该步骤放热且不可逆；
2. 烷基自由基生成的选择性：氨基自由基介导1,3-双硼酸酯生成伯烷基自由基的能垒比仲烷基自由基低3.0 kcal/mol，是位点选择性的根源；
3. 偶联与还原消除：烷基自由基与烷基镍(II)物种无壁垒结合生成三价镍物种，随后经还原消除（能垒20.3 kcal/mol，速率决定步骤） 生成C(sp³)-C(sp³)键并再生Ni(I)物种。

4. 合成应用

验证该方法的实用性、可扩展性和下游衍生能力，实现多种合成应用：

1. 一锅法烯烃氢烷基化：烯烃硼氢化后无需分离中间体，直接进行C(sp³)-C(sp³)偶联，两步总收率78%；
2. 放大反应与连续流合成：6 mmol规模釜式反应收率78%，连续流光反应器中克级制备3a收率73%，反应时间缩短至2 h；
3. 下游多样化衍生：产物中的烯基和未反应C-B键可通过Wacker氧化、烯烃复分解、脱硼炔基化、C-N/C-S键构建、C-B键转C-Br键、碘醚化等反应实现多样化衍生，部分反应具有高立体选择性（>95:5 dr）；
4. 无保护基合成生物活性分子：以含游离羟基的烷基溴为底物，直接经C(sp³)-C(sp³)偶联得到中间体25（收率78%），再经光诱导镍催化C-O键形成和酸化，两步总收率71%合成抗血小板药物替罗非班，避免了传统方法中羟基的保护/脱保护步骤。

结论

开发了氨基自由基活化APEs与光氧化还原/镍双催化协同的C(sp³)-C(sp³) Suzuki−Miyaura交叉偶联策略，通过ART实现APEs的C-B键均裂生成烷基自由基，通过XAT实现镍对烷基亲电试剂的活化，解决了传统偶联的核心难题；实现1,n-双硼酸酯的高选择性烷基化、烯基化、炔基化和芳基化，氨基自由基可区分不同空间/电子环境的C-B键，为多硼化合物的精准官能化提供了新方法；机理研究明确了ART与XAT的协同作用机制，确定了关键中间体、位点选择性根源和速率决定步骤；该方法具有良好的合成实用性，可实现一锅法、放大反应、连续流合成，且能无保护基直接合成生物活性分子，下游衍生能力丰富，为有机合成和药物研发提供了高效、通用的新工具。