期刊：大连物化所陈庆安&郑浩JACS

DOI：https://doi.org/10.1021/jacs.5c20677

 研究背景

有机卤化物在功能分子合成和药物研发中不可或缺，烯烃直接卤化是制备卤代产物的理想途径，但传统方法仅局限于1,2-二卤化，传统过渡金属催化的链行走策略因有机卤化物与金属的副反应，无法兼容二卤化，氟以外的远程二卤化需解决卤素引入兼容性、转位过程精准控制、多维选择性调控三大核心问题。所以烯烃的远程选择性二卤化研究仍处于空白阶段。酯重排、Claisen和Cope重排是经典的烯烃双键转位反应，但难以实现远程双官能化，而酯转位策略为解决烯烃远程二卤化难题提供了新思路。

 核心问题

1. 开发无导向基的酯转位催化体系，实现烯烃的1,3-、1,4-、2,3-远程二卤化，兼顾化学、区域和非对映选择性；
2. 筛选高效的磷酰胺催化剂、卤素源和反应溶剂，构建温和且操作简便的催化反应条件；
3. 验证该策略的底物普适性和官能团耐受性，拓展二卤化模式（同卤/杂卤）；
4. 阐明酯转位诱导远程二卤化的反应机理，明确催化剂作用、关键中间体和选择性根源；
5. 验证该方法的合成实用性，实现克级制备并探索产物的多样化下游衍生。

 

 研究方法和主要内容

1. 反应条件优化

以烯基酯1a为模型底物，系统筛选催化剂、卤素源、溶剂等关键条件，得到最优反应条件：

- 催化剂：Ph(O)P(NHⁿPr)₂（5 mol%）；

- 卤素源：NBS（1.0 equiv）/SOCl₂（0.5 equiv）；

- 溶剂：1,2-二氯乙烷（DCE），室温反应1 h，氮气/空气氛围均可；

- 对照实验证实：磷酰胺催化剂为反应必需，其N-H键的氢键作用是高选择性的关键；SOCl₂为反应最优氯源，无机氯源（如LiCl、ⁿBu₄NCl）无法有效生成活性卤化物种BrCl。

该最优条件下，1,4-溴氯化产物2a收率83%（分离收率80%），区域选择性>20:1，且反应对浓度变化不敏感，空气氛围下仍能高效进行。

 

2. 底物范围考察

该方法展现出宽底物普适性、优异的官能团耐受性，可实现多类型烯烃的远程杂卤/同卤化，且无需预设计导向基：

 （1）转位基团的底物范围

- 芳基酯：含给电子/吸电子取代基的芳基酯、双取代芳基酯均能顺利反应，产物收率高且选择性优异；

- 杂环酯：吡啶、嘧啶、喹啉、苯并呋喃等杂环酯兼容性良好；

- 特殊酯类：香豆素酯、肉桂酸酯、对苯二甲酸酯、碳酸酯均可反应，膦酸酯也能实现远程溴氯化（收率47%）；

- 药物片段衍生酯：醋氨苯酸、丙磺舒、阿司匹林衍生酯均适用，收率中等至良好。

 （2）烯烃的底物范围

- 端基/内烯烃：直链、支链烯丙基酯、(Z)/(E)-内烯烃均能实现1,4-溴氯化，收率57%-85%，选择性>20:1；

- 烯丙基酯：不同双键位置的烯丙基酯可高选择性实现1,3-溴氯化，含游离羟基的烯丙基酯仍保持高非对映选择性；

- 取代烯烃：1,1-二烷基取代乙烯基酯、含偕二甲基的烯丙基酯可实现2,3-溴氯化，空间位阻较大的底物也能高效反应；

- 多烯烃底物：含两个双键的底物可实现选择性单卤化，保留未反应双键用于后续衍生。

 （3）二卤化模式的拓展

- 1,4-二溴化：将SOCl₂替换为SOBr₂，可实现端基/内烯烃的1,4-二溴化，收率76%-83%，选择性>20:1；

- 1,4-二氯化：以1,3-二氯-5,5-二甲基海因（DCH）为氯源，实现烯烃的1,4-二氯化（收率75%）；

- 1,3-同卤化：烯丙基酯可实现1,3-二溴化（56%-81%）、1,3-二氯化（62%）；

- 2,3-同卤化：偕二甲基取代烯丙基酯可实现2,3-二溴化、2,3-二氯化，收率中等至良好。

3. 反应机理研究

结合自由基抑制实验、底物验证实验、光谱分析、DFT理论计算（未明确基组，基于过渡态能量分析），阐明磷酰胺催化酯转位诱导的远程二卤化反应机理，排除自由基路径，证实极性过程为主要反应途径：

 （1）非自由基路径验证

加入自由基抑制剂BHT对产物2a收率无显著影响，证明反应无自由基中间体参与。

 （2）催化剂与卤素源的作用

- 磷酰胺催化剂作为路易斯碱，活化NBS和SOCl₂生成含双氢键的活性卤化中间体Int1，同时生成副产物8（水解后得到丁二酰亚胺9，分离收率84%）；

- 催化剂的N-H键为高选择性关键，甲基保护N-H键后，产物收率和选择性大幅下降；

- 活性卤化物种为BrCl，由NBS与SOCl₂/ HCl反应生成，无机氯源无法有效生成BrCl，导致反应无法进行。

 （3）酯转位与二卤化的核心过程

1. 活性中间体Int1与烯烃双键作用，生成溴鎓离子中间体；
2. 酯基通过环状过渡态TS1促进溴鎓离子开环，生成关键的区域选择性控制中间体Int3；
3. 氯离子对Int3进行亲核进攻（SN1/SN2竞争路径），形成C-Cl键并诱导酯转位，生成远程二卤化产物；
4. 对于不同底物，氯离子进攻路径不同：含手性中心的底物以SN2为主（>20:1 dr），长碳链底物为SN1/SN2混合路径（4:1 dr）。

 （4）选择性的理论根源（DFT计算）

- 1,4-二卤化的区域选择性由过渡态稳定性决定：1,4-产物的过渡态自由能比1,2-产物低2.4 kcal/mol，热力学上更有利；

- 非对映选择性差异源于氯离子进攻的过渡态能量差：如底物1ag的SN1和SN2过渡态能量差仅0.3 kcal/mol，导致非对映选择性为4:1 dr。

4. 合成应用

验证该方法的实用性、可扩展性和下游衍生能力，为复杂功能分子和药物合成提供新平台：

1. 克级制备：1a的克级反应得到2.8 g 1,4-溴氯化产物2a，烯丙基酯1ak的克级反应得到2.3 g 1,3-溴氯化产物2ak，收率均保持良好，证明反应的工业应用潜力；
2. 多样化下游衍生：产物中的C-Br、C-Cl键可发生多种转化，构建杂环、醚、硫醚等功能分子：

   - 铜催化偶联-环化：与2-氨基苯硼酸频哪醇酯反应生成七元N-杂环（收率43%）；

   - 亲核环化：与K₂CO₃生成七元环状碳酸酯（54%），与Na₂S生成五元S-杂环（70%）；

   - 还原偶联：镍催化分子内还原偶联生成环丁烷衍生物；

   - 亲核取代：与硫酚生成1,4-二硫醚（80%），与NH₄SCN/水实现化学选择性取代，生成氯化硫氰酸酯/氯化醇；

   - 其他转化：与硼烷-氨络合物生成醚（65%），与CsF/水环化生成O-杂环（59%），且产物可进一步衍生为巯基取代醇、酰亚胺取代醇。

 结论

开发了磷酰胺催化、无导向基、酯转位诱导的烯烃远程二卤化策略，在温和条件下通过催化剂与NBS/SOX₂的协同作用，生成活性卤化中间体，实现烯烃的1,3-、1,4-、2,3-杂卤/同卤化，且兼具化学、区域和非对映选择性；该方法对未活化烯烃、杂环酯、药物片段衍生酯均具有良好兼容性，官能团耐受性优异（如氰基、羟基）；机理研究明确了反应为极性过程，揭示了催化剂的氢键作用、溴鎓离子中间体和过渡态稳定性对选择性的调控机制；为烯烃的转位诱导远程双官能化奠定了通用范式，有望推动更多新型远程官能化反应的开发。