江苏师范大学谭伟，汕头大学倪绍飞Chemistry – A European Journal

DOI：https://doi.org/10.1002/chem.202503466

 研究背景

吲哚并环结构是天然产物、药物和生物活性化合物的核心骨架，吲哚并六元环尤为重要，其高效构建是合成领域的研究热点。吲哚甲醇类化合物是构建吲哚并环的重要砌块，其中3-吲哚甲醇、2-吲哚甲醇的(3+n)环化已被广泛研究，但含两个羟基的2,3-吲哚二甲醇的研究较少，其可作为四原子分子砌块参与(4+n)环化，却面临初始加成步骤的区域选择性控制和多反应位点亲核试剂筛选两大核心难题。

3-取代吲哚是含N1、C2双亲核位点的理想偶联伙伴，可与2,3-吲哚二甲醇发生(4+2)环化，但N1/C2的竞争性进攻会导致区域选择性问题。前期研究实现了3-呋喃基吲哚与2,3-吲哚二甲醇的N1位点选择性环化，本研究旨在实现C2位点的高区域选择性进攻，构建结构独特的双吲哚并六元环。

 核心问题

1. 开发Brønsted酸催化体系，实现2,3-吲哚二甲醇与3-乙烯基吲哚的高区域选择性(4+2)环化，构建双吲哚并六元环；
2. 筛选最优催化剂、溶剂等反应条件，提升反应收率并保持优异区域选择性；
3. 验证反应的底物普适性，考察不同取代基的2,3-吲哚二甲醇和3-乙烯基吲哚的兼容性；
4. 阐明反应机理，明确区域选择性的根源及关键中间体；
5. 探索该反应的不对称催化版本，验证手性双吲哚并六元环的合成潜力。

 研究方法和主要内容

1. 反应条件优化

以2,3-吲哚二甲醇1a和3-乙烯基吲哚2a为模型底物，系统筛选溶剂、催化剂、催化剂负载量等条件，得到最优反应条件：

- 催化剂：对甲苯磺酸一水合物（TsOH·H₂O，10 mol%）；

- 溶剂：1,2-二氯乙烷（DCE），25℃反应3 h；

- 底物比例：1a:2a = 1:1.2；

- 关键结论：DCE为最优溶剂，强有机酸（TsOH·H₂O、TfOH）催化效果优异，弱有机酸无催化活性，Lewis酸仅Cu(OTf)₂有一定效果；催化剂负载量低于5 mol%会显著降低收率，全程未检测到区域异构体，区域选择性优异。

2. 底物范围考察

该反应展现出宽底物普适性，不同取代基的2,3-吲哚二甲醇和3-乙烯基吲哚均能顺利反应，产物收率71%~95%：

 （1）2,3-吲哚二甲醇的底物范围

吲哚环C5~C6位含不同给/吸电子取代基（R¹）、R²为芳基/环己基烷基、R³为不同电子特性的苯基，以及R²/R³为相同间/对位取代苯基的2,3-吲哚二甲醇，均能高效反应，产物收率77%~95%。

 （2）3-乙烯基吲哚的底物范围

吲哚环C4'~C6'位含不同取代基（R⁴）、R⁵为邻/间/对位取代苯基的3-乙烯基吲哚均适用，多取代3-乙烯基吲哚也能顺利反应，产物收率71%~92%；产物3aa的结构经X射线晶体学分析确证。

3. 反应机理与区域选择性研究

通过放大实验、控制实验、DFT理论计算阐明反应机理，明确区域选择性根源：

1. 放大实验：1 mmol规模反应中，产物3aa收率87%，证明反应可规模化进行；
2. 控制实验：短时间反应得到关键中间体5，中间体5在最优条件下可95%转化为3aa，证实吲哚C2先进攻2,3-吲哚二甲醇脱水生成的碳正离子；N-甲基保护的2,3-吲哚二甲醇反应收率仅33%，说明NH基团对反应效率至关重要；
3. 取代基影响：3-甲基吲哚的C2进攻产物为主（52%），3-苯基吲哚的N1进攻产物为主（41%），证明吲哚C3取代基的空间效应是区域选择性的关键调控因素；
4. DFT计算：C2进攻过渡态（TS1）的吉布斯自由能垒（16.9 kcal·mol⁻¹）比N1进攻（TS2，19.5 kcal·mol⁻¹）低2.6 kcal·mol⁻¹，具有动力学优势；TS1中更强的O–H···O和N–H···O氢键作用稳定了过渡态，是区域选择性的本质原因。

 结论

建立了对甲苯磺酸一水合物催化的2,3-吲哚二甲醇与3-乙烯基吲哚的区域选择性(4+2)环化反应，高效构建了结构多样的双吲哚并六元环，产物收率71%~95%且区域选择性优异；该反应底物普适性宽，通过控制实验和DFT计算明确了反应机理及吲哚C3取代基对区域选择性的调控作用；不对称催化初步研究证实了手性产物的合成潜力，为手性双吲哚并六元环的构建奠定基础。