吲哚骨架广泛存在于药物分子和生物活性化合物中，而含硫吲哚衍生物在抗肿瘤、免疫调控等领域表现出重要应用潜力。

其中，C2,3-双硫代吲哚是关键结构单元，存在于STING激动剂和大麻素受体配体中，具有重要药理意义。然而，相较于对称双硫化体系，
👉 非对称C2,3-双硫代吲哚的构建仍然极具挑战，主要困难在于：

• 区域选择性控制困难
• 顺序双官能化难以实现
• 位阻与反应兼容性问题

因此，发展一种可控、分步但一锅完成的策略具有重要意义。

研究思路与策略设计

作者提出了一种双金属接力催化策略：

设计理念：

1. 选择indole-2-thione作为底物

• 自带C2位硫源（预安装策略）
  2. 通过两个金属催化体系分工协作：
• Cu催化：实现C2位C–S偶联
• Fe催化：实现C3位亲电硫化

👉 最终实现：
✔ 顺序双硫化
✔ 区域选择性可控
✔ 一锅法完成

反应体系与条件优化

模型反应：

• 底物：indole-2-thione
• 硫源：二硫化物
• 偶联试剂：芳基碘

最优条件：

• 催化剂：CuCl + Fe₂(SO₄)₃
• 配体：L-脯氨酸
• 碱：K₂CO₃
• 溶剂：DMSO/DMF = 1:4
• 温度：120 ℃
• 气氛：惰性气体（Ar）

关键发现：

• 对水和氧气高度敏感（产率下降 >60%）
• 温度对反应至关重要（低温转化不完全）
• 体系具有良好放大性

👉 说明反应可能涉及：
✔ 自由基或高价金属中间体

底物范围

1、吲哚底物（A）

• N-保护基（Me、Ph）均适用（85–86%）
• 给电子/吸电子取代基均兼容（58–90%）
• 卤素（F/Cl/Br）可保留（利于后续修饰）
• 杂环（如azaindole）也适用

👉 特点：
✔ 电子效应影响小
✔ 位置耐受性强

2、二硫化物（B）

• 芳基二硫化物（EDG/EWG）均适用
• 多取代、位阻底物仍有效
• 杂芳基（噻吩、萘）可行
• 脂肪族二硫化物（稍低产率）
• 二硒化物也兼容（扩展至Se化学）

👉 特点：
✔ 广泛硫源兼容性
✔ 可拓展至重族元素

3、卤代物（C）

• 芳基碘（EDG/EWG均可）
• 杂芳基碘（吡啶、噻吩等）
• 稠环体系（萘）
• 烷基碘（中等产率）

👉 特点：
✔ 适用范围广
✔ 保留官能团用于后修饰

方法学优势与应用

✔ 克级放大

• 5 mmol规模仍保持73%产率

✔ 后期修饰（Late-stage functionalization）

• 薄荷醇衍生物 → 80%
• 百里酚衍生物 → 54%

👉 说明：
✔ 对复杂分子兼容性强
✔ 适用于药物分子修饰

机理研究

1、关键中间体验证

• 单独反应表明：

• 必须先发生C2硫化
  • 分离的C2产物可进一步转化为最终产物（96%）

👉 结论：
✔ C2-硫化是前置步骤

2、自由基证据

• 加入自由基捕获剂DPE后：

• 反应被显著抑制
• 检测到硫自由基加合物

👉 说明：
✔ 存在SET/自由基路径

3、反应机理（双循环）

（1）铜催化循环（C2位）

• Cu(I) → Cu(III)（氧化加成）
• 与thione中间体偶联
• 还原消除 → C2硫化产物

（2）铁催化循环（C3位）

• DMSO氧化I⁻→ I₂
• I₂+ 二硫化物 → 硫碘中间体
• Fe(III)活化 → 强亲电硫试剂
• C3位亲电取代 → 产物

✔ Cu负责构建骨架
✔ Fe负责后期功能化

总结

本文发展了一种Cu/Fe双金属接力催化策略，实现了非对称C2,3-双硫代吲哚的一锅法构建。该方法通过“C2预硫化 + C3选择性硫化”的设计思路，有效解决了区域选择性与顺序控制难题。体系具有底物范围广、官能团耐受性强、可克级放大及后期修饰能力等优点。机理研究表明反应经历铜催化偶联与铁促进的自由基/亲电硫化双循环过程，为多金属协同催化在复杂分子构建中的应用提供了重要参考。

 

文章链接

https://doi.org/10.1021/acs.orglett.6c00427